亨廷顿舞蹈症(HD)研究信息 用通俗的语言 由科学家撰写 为了全球HD社区而设

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早期HD蛋白接触可能造成长期症状

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一个新的小鼠研究表明突变HD基因早在胚胎发展时期就开始捣乱

Mr. Shawn Minnig撰写 关于2016年6月29日Dr Tamara Maiuri编辑; Xi Cao译制最早发布于2016年6月28日

当“健康”的HD基因正常工作时,它的任务之一是发展正常胚胎。研究人员一直认为, “突变”的HD基因仍然能够做这项工作,因为HD患者能够正常发展,直到中年发病。一个令人惊讶的新发现表明,这个假设可能需要推敲!

亨廷廷蛋白功能大搜索

那些熟悉亨廷顿舞蹈症(HD)的人,知道它是由基因突变引起的,该基因突变指示了亨廷廷蛋白的生产。类似于一个指示错误,亨廷廷基因中的DNA字母(C-A-G)过度重复,发出一系列的错误指令来创建亨廷廷蛋白,最终使其正常功能发生改变,引起相关症状如情绪症状,情绪不稳定,无法清楚地思考和和舞蹈动作。

通过转基因小鼠,研究人员表示亨廷廷蛋白在胚胎发育和健康大脑形成中起重要作用
通过转基因小鼠,研究人员表示亨廷廷蛋白在胚胎发育和健康大脑形成中起重要作用

大工厂的运转依赖于每个员工的个人贡献,每一个小任务来保证工厂的顺利运行,同样,每一个蛋白质在人体内都有一个(或者几个)工作,以确保人体中的一切以有序的方式运作。当发生基因突变时–或者指令错误(像HD)–功能障碍的发生通常是因为蛋白质不再像以前那样工作了,或者指示错误导致蛋白做以前通常不会做的事情。无论如何,受影响的蛋白质不再能够正确地完成他们的工作,这最终会导致与疾病相关的症状逐渐出现。

事实上,健康的亨廷廷蛋白有许多不同的职能,但都在 HD发展过程中受损。由于这种复杂性,我们仍然不知道到底HD中发生了什么。然而,多年的研究给了我们一个大概认识,亨廷廷蛋白和哪些重要的过程有关。值得注意的是,转基因小鼠的研究表明,亨廷廷蛋白在胚胎发育和大脑健康形成有着非常重要的作用,因为在“去除”老鼠的亨廷廷基因之后(或者改变基因,所以他们不再产生亨廷廷蛋白),这些老鼠不能继续正常发育、出生。

这个表明,人类的正常发育需要正常健康的亨廷廷蛋白,这和其他相关的研究结果导致一些研究人员认为,在发育阶段的突变亨廷廷蛋白引起的改变,对后期生活中出现的症状可能发挥重要的作用。目前研究人员已经把大量的精力来研究突变亨廷顿导致的成年期的症状,很少集中研究,突变亨廷廷可能在早期发育过程中发挥的作用。

问题是,突变亨廷廷蛋白导致的大脑非正常发育,是否造成成年后期生活中的一连串HD症状?或者,这个过程与突变亨廷廷长期持续的毒性作用是串联发生的呢?换句话说,突变的亨廷廷蛋白是在我们的大脑完全发育之前,为成年后的HD症状埋下导火线?还是在大脑充分发育到成年期之后?还是两者都有?

问题是,突变亨廷廷蛋白导致的大脑非正常发育,是否造成成年后期生活中的一连串HD症状?或者,这个过程与突变亨廷廷长期持续的毒性作用是串联发生的呢?

小鼠和人….

为了弄清楚突变HD蛋白是否造成,会在成年生活中的出现的发育影响,来自纽约艾伯特爱因斯坦医学院的Mark Mehler博士领导的一组研究人员,使用了包括一个基因开关的HD小鼠模型。

在该开关系统中,研究人员可以在基因的任何一边放置标记,并在任何时候,通过注射一种特殊的药物来删除基因。这意味着研究这些HD小鼠的研究人员,可以标记HD基因,在亨廷廷蛋白质生产的任何时间,删除HD基因,然后看看接下来会发生什么。

Mehler和他的同事们利用这一技术,让突变亨廷廷蛋白只能在发育阶段生产,然后删除基因,看看小鼠是否仍然在后期出现HD症状。总之,Mehler和他的团队研究了三组小鼠:一生都有HD的小鼠,只在发育过程中有HD的小鼠,和健康小鼠。

有趣的是,结果表明,只有发育过程中有HD的小鼠显示许多HD相关症状,但症状严重程度较轻。

在开关系统中,可以在变异亨廷廷蛋白生产的任何时候进行沉默基因,来研究小鼠是否在以后发展出HD症状。
在开关系统中,可以在变异亨廷廷蛋白生产的任何时候进行沉默基因,来研究小鼠是否在以后发展出HD症状。

这些症状包括, 纹状体对毒素的敏感性增强(纹状体是大脑结构中受HD影响最严重的部分)、运动障碍、以及大脑皮层和纹状体细胞无法相互沟通,这就意味着正常的认知和运动功能有大麻烦。此外,由于在发育后期沉默突变的亨廷廷蛋白能够部分,但不完全,改善成年期相关症状, Mehler博士和他的同事得出的研究结果表明,HD相关的症状是由突变亨廷顿蛋白在发育期间和整个生命周期过程中持续产生的毒性效应联合引起的。

大局

重要的是,Mehler和他的团队所获得的研究结果表明,HD相关的缺陷可能部分是由于突变的亨廷廷蛋白在发育期间引起–甚至在出生之前。虽然这些研究结果为科学家提供了一个重要的问题,这对评估基因沉默技术这种治疗手段在成年患者中的应用也有影响。如果在发育过程中的突变亨廷顿蛋白接触足够引起后期生活中的相关症状,那么在成年期的基因沉默能是一种有效的治疗手段吗?

事实上,基因沉默研究HD动物模型表明,减少成年小鼠的突变亨廷顿蛋白,可提高HD相关症状、并且缓解症状一段时间–这是我们乐观的理由。虽然这可能看起来与Mehler组的发现有偏差,Mehler研究中的基因沉默技术和正在为HD患者测试的基因沉默治疗技术不同。虽然HD模型系统之间的差异很让人困惑,从每个的研究中的获得的新知识塑造我们对HD的理解。现在,有更多的信息暗示,早期干预是可能是最好的策略。

值得注意的是,在人类HD患者发生的发育问题往往是非常温和,和通常观察的HD小鼠模型相比。大多数的HD小鼠模型研究依赖于极端的HD突变,比那些人类HD患者的症状更严重的多。如Kids-HD这个研究,由Peg Nopoulos在爱荷华大学进行,试图找出在少年HD患者可能发展的最早期发育影响。通过在诊断前识别关键的标志和HD症状,她的团队希望发现尽早干预或治疗的新机会。

在发育早期突变亨廷廷蛋白引发的变化,对后期症状的发生有影响,而这些影响可能比成年期间突变亨廷廷蛋白造成的破坏更大。

结论

虽然我们早已知道,亨廷廷蛋白在正常胚胎发育和健康大脑形成中起着重要的作用,Mehler博士和他的团队获得的结果表明,在发育早期突变亨廷廷蛋白引发的变化,对后期症状的发生有影响,而这些影响可能比成年期间突变亨廷廷蛋白造成的破坏更大。虽然这看起来是一个可怕的想法,小鼠基因沉默治疗试验中获得的结果仍然让我们保持乐观。综上所述,本研究结果表明,研究人员应该谨慎考虑发育过程中的突变亨廷顿蛋白的影响,并为他们今后的研究提供了一系列的新问题。