亨廷顿舞蹈症(HD)研究信息 用通俗的语言 由科学家撰写 为了全球HD社区而设

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磷酸二酯酶抑制剂:治疗亨廷顿疾病的新药物即将进入临床试验

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CHDI基金会以及辉瑞制药共同声明,磷酸二酯酶靶向药物在动物实验上取得了喜人进展并计划进入临床试验。

Carly Desmond撰写 关于2013年2月12日Dr Jeff Carroll编辑; Jianfang Chen译制最早发布于2012年6月07日

翻译:曾译萱,冯璐扬。在今年的亨廷顿疾病治疗会议上,辉瑞制药和CHDI基金会共同宣布:将针对以磷酸二酯酶为靶向的新药开展大规模试验。这些新药为何让我们如此欣喜?而药物公司又能在何时将此新药最终呈现到人们面前呢?

什么是磷酸二酯酶的两重性?

相信大多数人都听说过"伟哥"这个药。不过,很多人可能会惊讶地发现,这种蓝色的小药片最初是针对治疗高血压研发的,只是在临床试验的过程中,人们意外地发现这种药物在"其他方面"有着神奇的效果。

伟哥,也是磷酸二酯酶抑制剂的一种,广泛应用于治疗阳痿。
伟哥,也是磷酸二酯酶抑制剂的一种,广泛应用于治疗阳痿。

磷酸二酯酶抑制剂治疗的疾病范围很广–如心脏病、哮喘等,而伟哥,只是这类药物中的一种。此类药物的作用机理都是相似的,但是对人体的影响却各不相同。事实上,有研究已经开始调查这种多变的药物治疗亨廷顿疾病的可能性。

在了解磷酸二酯酶抑制剂对亨廷顿疾病治疗有何益处之前,我们必须清楚磷酸二酯酶是什么,还有它是如何作用于人大脑的。

神经元也需要相互连接

每个神经元都有明确的功能,它们可以创造或者传递信息至全身,正是这种神经元与神经元之间的相互联系使得人类有了运动和思考的能力。仅一个神经元就能产生数千个连接。

神经元间的信息通过神经递质这种化学信号传导。就如接力赛一样,一个神经元释放递质给下一个神经元,从而引发一系列反应激活这个神经元,使其做好准备将这一兴奋继续传递下去。

因为神经递质是首发信息,标志着上一个神经元发出了一条信息,因此它们又被称为"第一信使"。但在神经元细胞内部还存在着"第二信使"–如环磷鸟苷、环磷腺苷,它们改变神经元的行为,以此对第一信使做出应答。

这整个过程又好比邮差投递邮件。邮差敲开门发现应门的是家中的小童,自然会嘱咐小童要将信件交给母亲。这个例子中,邮差就是神经递质(即第一信使),他们在外部传递信息;小童则相当于第二信使,在内部传递信息给其母亲。

环腺苷酸、环鸟苷酸等第二信使是大脑功能的关键所在。第二信使的一个作用方式是通过与转录因子相互作用来激活或者封闭基因。

所以,尽管神经递质的释放只是短暂的瞬间,它仍然能通过改变胞内环腺苷酸和环鸟苷酸的浓度,与转录因子相互作用,调节基因表达,从而对神经元产生持久而深刻的影响。

神经元需要根据它接受的信息来塑造和定型,这样才能成长并形成学习功能。而第二信使的信号传递对于日常的学习和记忆非常关键。胞内第二信使浓度的增加能激活相应的基因,进一步加强或者减弱其与周围神经元的联系。而神经元间这种联系强度的灵活性就是我们记忆形成和知识学习的基础。

CHDI基金会和辉瑞已经完成了大量的动物试验,证明磷酸二酯酶抑制剂这类药物确实有有趣的功效。同时,他们也安排了可靠而快捷的临床试验,以验证这些药物是否如预期的能有效治疗亨廷顿疾病。

当然,有合适浓度的环腺苷酸和环鸟苷酸也是相当重要的。如若神经元不能正常地接收并解释信号,它们之间的联系的就会因此丧失,从而导致神经元死亡。

磷酸二酯酶类在大脑中起什么作用?

最后,我们来谈谈磷酸二酯酶类的重要作用。它能通过分解环鸟苷酸及环腺苷酸的化学结构来消除其功能、使其失活。

由于磷酸二酯酶有削弱第二信使的作用,阻断磷酸二酯酶的药物(即磷酸二酯酶抑制剂),可以促使得更多的环鸟苷酸及环腺苷酸生成从而加强信息的传递。

正常情况下,在人的大脑中有激活的磷酸二酯酶是好事,但是过多的环鸟苷酸及环腺苷酸信息会使神经元保持过度刺激的状态。而一旦涉及到大脑中的各种化学物质,我们必须始终保持其良好的平衡。

纹状体,乱码信息和新的希望

在亨廷顿小鼠模型中,研究人员发现模型病鼠纹状体内的环腺苷酸含量低于正常小鼠纹状体内的环腺苷酸含量。这也许能解释为什么这一大脑区域对于亨廷顿疾病的反应尤其敏感。

尽管神经递质可能传递了正确的信息到易受损伤的亨廷顿患病脑细胞,但第二信使含量低意味着这些细胞仍然无法正确地解释此信息。

CHDI基金会中由Dr Vahri Beaumont领导的一组科学家们对测定神经元之间的交流十分感兴趣。与其等着神经元死亡,他们更希望设计实验了解神经元之间通信时,会有何变化。

Beaumont和她的团队与测量神经元通信的专家们合作,发展了一套能准确测量神经元通信的方法。而此基础上,他们发现亨廷顿病变大脑中神经元间的通信有明显变化,尤其是受亨廷顿疾病影响最脆弱的纹状体部位。

神经元之间信息的传递依赖于神经递质的胞外传递以及第二信使的胞内传递,正如邮差将包裹交给小童再转交至屋内的母亲一般。
神经元之间信息的传递依赖于神经递质的胞外传递以及第二信使的胞内传递,正如邮差将包裹交给小童再转交至屋内的母亲一般。

他们一致性的发现是,亨廷顿模型鼠纹状体内不稳定的细胞表现得不安分、过于兴奋。

新的临床药物试验指日可待

CHDI基金会与辉瑞这个国际制药巨头合作,尝试解决神经元过度兴奋的现象。由于辉瑞已研制出磷酸二酯酶抑制剂类药物,包括伟哥,所以既往的研究经验也可用于解决此问题。

TP-10,是辉瑞研制的一种磷酸二酯酶抑制剂,可以阻断某种特殊的磷酸二酯酶。这种酶在亨廷顿病变脑部的脆弱区域有过高表达。

研究人员试用TP-10这种药物去治疗亨廷顿模型鼠,得到了令人振奋的结果。治疗后的模型鼠不仅运动技能得到了整体改善,其纹状体内神经元的缺失也相对减少了。

在亨廷顿疾病治疗年会上,辉瑞和CHDI基金会共同宣布,他们将计划合作进行TP-10和一个相关药物的临床试验。目前,他们仍在进行动物实验,完成后计划会在2012至2013年进行临床试点研究。

这些初步试验必不可少,能够确保药物进入人体后会到达预计的地方,并且到达后会发挥应有的作用。如果一切进行顺利,2013年末他们将专门设计6个月的临床实验来尝试证明这些药物能有效治疗亨廷顿患者。

这是多么令人兴奋的进展啊。CHDI基金会以及辉瑞制药通过大量的动物实验证明了,这些药物的确存在有趣的功效。不仅如此,他们还计划了一个便捷合理的临床检验方法,以期检验此药物是否如愿能有效治疗亨廷顿舞蹈症。