EHDN 2026 第二部分：亨廷顿舞蹈症临床试验的最新进展是什么？

1,300 多名研究人员、临床医生、行业代表和亨廷顿舞蹈症 (HD) 社群成员聚集在波兰克拉科夫，参加 2026 年欧洲亨廷顿舞蹈症网络 (EHDN) 临床研究大会。HDBuzz 的 Rachel Harding 博士亲临现场，听取了第一手最新进展。在 EHDN 报道的第一部分中，我们探讨了仍在实验室开发的下一代潜在疗法。现在，我们将目光转向已经在 HD 患者身上进行测试的药物。从令人鼓舞的早期结果和正在开展的新试验，到提醒我们为什么严谨的临床测试至关重要的令人失望的结果，有很多值得讨论的内容。以下是一些重大更新的回顾。

降低亨廷顿蛋白的产生

HD 药物开发的最大领域之一涉及降低亨廷顿蛋白，当这种蛋白的遗传指令包含扩增的 CAG 重复序列时，就会导致 HD。但并非所有的降低亨廷顿蛋白治疗方法的工作原理都相同。有些旨在选择性地降低扩增的、有害版本的亨廷顿蛋白，同时保留在细胞中具有重要功能的常规蛋白。另一些则同时降低这两个版本。研究人员还在探索治疗是否应该针对全长亨廷顿蛋白（完整蛋白），还是针对 HTT1a（一种也可能导致 HD 的较短版本）。

这些药物到达目标的方式也存在差异。有些通过脊髓注射直接输送到大脑和脊髓周围的液体中，有些需要通过手术将基因疗法输送到大脑中，还有一些正在被开发为可以口服的药片。每种方法都有潜在的优势和挑战，研究人员正在努力了解哪些策略可能提供最大的益处，同时最大限度地减少不良反应。

Brezosiran：RNA 干扰取得进展

最令人兴奋的更新之一来自 Sarah Tabrizi，她代表 Alnylam 展示了在令人鼓舞的早期临床结果之后，计划于 2027 年将 brezosiran 直接推进到关键的 3 期试验。Brezosiran（前称 ALN-HTT02）利用 RNA 干扰（即 RNAi）来降低亨廷顿蛋白的产生。重要的是，brezosiran 针对全长亨廷顿蛋白和 HTT1a 的 RNA 指令，HTT1a 是一种较短的 RNA 分子，也可能导致 HD 的有害影响。

Brezosiran 通过脊髓注射输送到大脑和脊髓周围的液体中。它采用了 Alnylam 的 C16 技术，该技术附着了一个类似脂肪的小分子，以帮助治疗药物进入并扩散到脑细胞中。早期临床结果显示，在脑脊液 (CSF) 中测量时，扩增的亨廷顿蛋白降低了高达约 64%，且该药物目前具有令人鼓舞的安全性。该疗法旨在产生持久的效果，可能允许每年仅进行两次注射。

这些发现表明 brezosiran 正在发挥其设计作用：降低亨廷顿蛋白。然而，我们尚不知道这是否会转化为症状的改善或疾病进展的减缓。计划中的 3 期试验将是回答这些问题的重要下一步。

VO659：针对扩增的 CAG 重复序列

来自 VICO Therapeutics 的 Scott Schobel 介绍了 VO659 的最新进展，这是一种反义寡核苷酸 (ASO)，旨在针对亨廷顿蛋白 RNA 信息分子中发现的扩增 CAG 重复序列。与同时降低常规和扩增亨廷顿蛋白的疗法不同，VO659 旨在优先减少有害的 CAG 扩增版本。这是一个极具吸引力的可能性，因为正常的亨廷顿蛋白在细胞中执行重要任务。

正在进行的 VO659 试验 包括 HD 患者以及 SCA1 和 SCA3 患者，这是由 CAG 重复序列扩增引起的其他罕见脑部疾病。早期的更新显示亨廷顿蛋白有所降低，但当每月给药时，也会出现一些令人不适的脊髓炎症。Schobel 讨论了剂量的变化，这最终可能意味着每年只需治疗一两次。在展示的新数据中，早期的安全性担忧似乎不那么突出，尽管持续的监测仍然至关重要。

两种不同的降低 HTT 的药片

另一个令人兴奋的研究领域涉及通过口服改变细胞处理亨廷顿蛋白 RNA 方式的药物。这些被称为剪接调节剂。剪接调节剂不是直接破坏亨廷顿蛋白 RNA，而是改变 RNA 指令的处理方式，导致其中一些在产生蛋白质之前被移除或分解。

EHDN 上展示了该类别的两种不同药物：Skyhawk 的 SKY-0515 和诺华的 votoplam（原名 PTC518）。两者都是口服剪接调节剂，但通过独立的临床项目进行开发。

SKY-0515：降低亨廷顿蛋白和 PMS1

来自 Skyhawk Therapeutics 的 Meghan Miller 介绍了 SKY-0515 的最新进展，这是一种旨在降低亨廷顿蛋白的口服药物。有趣的是，SKY-0515 还能降低 PMS1，这是一种与 CAG 重复序列随时间扩增有关的 DNA 修复蛋白。这意味着它可能同时作用于 HD 涉及的两个过程：亨廷顿蛋白的产生和体细胞扩增。

在 EHDN 上展示的结果包括约 15 个月的观察，与 Enroll-HD 观察性研究中的人群相比，呈现出令人鼓舞的趋势。然而，这些比较涉及的参与者数量相对较少。为了确定 SKY-0515 是否能减缓 HD 的进展，需要一项更大规模的研究，即随机分配参与者服用药物或安慰剂。为此，SKY-0515 正在通过更大规模的 FALCON-HD 临床项目进行进一步研究，这是一项旨在评估疗效的 2/3 期研究。

Votoplam：另一种口服降低亨廷顿蛋白的方法

来自诺华的 Beth Borowsky 分享了 votoplam（原名 PTC518）的最新进展，这是另一种旨在减少亨廷顿蛋白产生的口服剪接调节剂。2 期 PIVOT-HD 研究的结果显示，在研究剂量下，扩增的亨廷顿蛋白减少了约 20%，并且 2 年延展期数据令人鼓舞。然而，研究人员也观察到与剂量相关的脑室体积增加，这一影像学发现需要仔细的调查和监测。Votoplam 目前正在 3 期 INVEST-HD 项目中进行评估，该项目旨在确定该疗法是否能显著影响 HD 的进展。

有两种不同的口服剪接调节剂在开发中是令人鼓舞的，但重要的是不要假设它们会具有相同的效果、益处或风险。每种药物都需要证明其自身的安全性和有效性。

当降低亨廷顿蛋白还不够时

遗憾的是，并非每一项临床试验都能带来研究人员和家庭所希望的结果。来自罗氏的 David Hawellek 展示了 GENERATION HD2 的研究结果，这是 tominersen 的 2 期试验，tominersen 是一种降低亨廷顿蛋白产生的 ASO。该疗法使脑脊液 (CSF) 中的扩增亨廷顿蛋白水平降低了约 30%，表明它正在按设计发挥作用。研究人员还观察到神经丝轻链 (NfL) 令人鼓舞的变化，NfL 是神经细胞受损时释放的一种蛋白，其水平在研究后期有所改善。

然而，尽管有这些生物学信号，该试验并未在关键临床指标上显示出显著改善，包括总功能能力 (Total Functional Capacity) 和综合统一亨廷顿舞蹈症评定量表 (Unified Huntington’s Disease Rating Scale)。这令人失望，特别是考虑到人们对降低亨廷顿蛋白寄予的厚望。NfL 的改善很有趣，值得进一步研究，但它们也凸显了一个重要的区别：生物标志物的变化，即使是令人鼓舞的变化，并不一定意味着治疗正在减缓 HD 或改善人们的生活。

虽然罗氏 将不再继续开发 tominersen，但这项有史以来首次在人类身上进行的降低亨廷顿蛋白试验将为未来的疗法和试验设计提供持续的数据和教训。关于亨廷顿蛋白需要降低多少、大脑中哪些部位发生了降低、何时应该开始治疗，以及是否需要更长的随访时间来揭示某些降低亨廷顿蛋白方法的益处，仍然存在疑问。

AMT-130：令人鼓舞的信号，重要的问题

uniQure 的 AMT-130 基因疗法 是另一个主要的讨论话题。与需要重复给药的药物不同，AMT-130 使用一种改良的病毒来传递遗传指令，旨在长期降低亨廷顿蛋白的产生。它在手术期间直接注入大脑。

David Margolin 展示了接受较高剂量参与者的探索性随访数据，使用的是统称为 Q-Motor 的运动症状测试。与 HD 患者的外部对照组相比，一些指标在三年内显示出令人鼓舞的趋势。

然而，高剂量组仅包括 17 名参与者，且在 EHDN 上讨论的探索性 Q-Motor 比较在统计学上并不显著。至关重要的是，这些比较依赖于历史对照组，而不是同时招募的随机安慰剂组。这使得我们更难判断差异是反映了治疗效果还是其他因素。

AMT-130 仍然是一个重要的项目，但要确定它是否真正减缓了 HD 的进展，需要对 证据进行仔细的解读。

应对 HD 的其他方式

并非所有治疗方法都旨在降低亨廷顿蛋白。例如，Pridopidine 正在被研究其支持脑细胞功能和存活的潜力。Michael Hayden 讨论了 PROOF-HD 试验的进一步分析，包括对 未服用某些多巴胺阻断药物 的参与者的发现。

这些分析可能有助于研究人员了解哪些因素会影响治疗反应，但亚组发现需要特别谨慎，因为组间差异可能会使解读变得复杂。新的 3 期 PRECISE-HD 试验 将提供另一个机会来测试 pridopidine 是否能提供显著的临床益处。

与此同时，研究人员也在探索细胞替代方法，包括 REGEN4HD 项目。其理念是替换或支持受 HD 损伤的脑细胞，而不是直接针对遗传原因。

这些策略处于不同的开发阶段，但它们凸显了超越单一疾病治疗方式的重要性。

年轻人正在帮助塑造 HD 研究的未来

一个特别重要的更新来自 Rachael Scahill，她介绍了 HD-YAS（亨廷顿舞蹈症青年研究） 的最新发现。这项长期研究追踪携带 HD 基因扩增的年轻人，其中许多人距离出现明显症状还有数年时间。通过追踪随时间的变化，研究人员希望了解 HD 的最早影响，并确定衡量未来疗法是否有效的最佳方法。

但更仔细的观察揭示了不同的景象。大脑扫描显示，尾状核和壳核（这两个区域特别容易受到 HD 的影响）出现了萎缩，同时出现了铁积累的早期迹象。研究人员还检测到了脑脊液中蛋白质的变化，包括 NfL（神经细胞损伤的标志物）水平升高，以及 PENK（一种与某些脑细胞健康相关的蛋白）水平降低。

这些发现表明，在人们的日常生活遇到重大困难之前很久，就可以检测到与 HD 相关的细微变化。这在研究人员考虑未来治疗的时机时尤为重要——理想情况下是在发生实质性大脑变化之前。

HD-YAS 也强有力地提醒人们，年轻人为 HD 研究做出了至关重要的贡献。通过自愿参加长达多年的研究，来自 HD 家庭的年轻人正在帮助科学家了解疾病何时开始影响大脑，如何衡量这些变化，以及未来的治疗何时可能产生最大的影响。

我们如何知道一种治疗方法是否真的有效？

EHDN 上最有价值的讨论之一并非关于某种特定药物。而是关于临床试验如何设计，以及研究人员如何决定一种治疗方法是否有效。

Jeffrey Long 强调了一个有趣的挑战：在 HD 试验中接受安慰剂的人有时表现得比研究人员从 Enroll-HD 等观察性研究中预测的要好。这很重要，因为当传统的安慰剂组不切实际或不符合伦理时，实验性治疗有时会与历史或外部对照组进行比较。

此类比较可能很有用，特别是对于涉及脑手术等复杂程序的治疗。但进入试验的人员差异、评估方式以及症状随时间的变化方式都可能使结果难以解读。监管对话包括来自欧洲药品管理局 (EMA，相当于美国的 FDA) 的 Elena Hernández Martínez de Lapiscina 的演讲。这些讨论强化了为什么随机对照试验仍然是确定一种药物是否真正使患者获益的金标准。

研究人员还分享了在运动数字测量、更敏感的临床评估和生物标志物方面的进展，这些进展可能有助于更早地检测到变化。更好的测量方法可以使未来的试验提供更多信息，特别是如果治疗需要在发生实质性损伤之前开始。

进步意味着从每一个结果中学习

EHDN 大会展示了 HD 临床试验领域已变得多么多样化。研究人员正在测试针对 RNA 的药物、口服药片、基因疗法、基于细胞的方法以及旨在支持脑细胞健康的疗法。一些项目正显示出令人鼓舞的早期迹象。另一些则带来了令人失望的结果或提出了重要的安全性问题。两者都是取得进步的一部分。

我们仍然没有确凿的证据表明这些实验性治疗中的任何一种能够长期减缓一大群人的 HD 进展，而且有希望的生物标志物变化并不保证临床获益。但每一次精心进行的试验都有助于回答关于什么有效、什么无效以及需要改变什么的问题。随着更多方法的测试、衡量其效果的更好工具以及 HD 社群的持续参与，在我们不断前进的过程中，有理由重燃希望。

摘要

• Brezosiran 正迈向关键的 3 期试验，而 VO659、SKY-0515 和 votoplam 正在测试降低有害亨廷顿蛋白的不同方法。
• Tominersen 降低了亨廷顿蛋白并改善了 NfL 水平，但未显示出明确的临床获益，而来自 AMT-130 的令人鼓舞的结果仍需进一步研究。
• 参与 HD-YAS 的年轻人正在帮助研究人员在症状出现前数年检测到细微的大脑变化，从而可能指导更早的治疗。
• 改进的试验设计、更敏感的测量和更智能的数据分析正在帮助研究人员从每一次临床试验中学习更多，无论结果是积极的还是令人失望的。