我们终于要拥有梦寐以求的 PET 了吗？

亨廷顿舞蹈症（HD）研究人员一直热切期待着一种新的 PET。不，不是小狗、小猫，甚至不是宠物龟，而是一种用于在活体受试者中可视化亨廷顿蛋白（HTT）的 PET 示踪剂。PET 代表正电子发射断层扫描，这是一种可以绘制活人大脑中蛋白质浓度和分布图的成像技术。PET 成像使用一种安全的、可注射的放射性化学物质，称为示踪剂或配体，旨在与大脑中的特定蛋白质结合。针对 β-淀粉样蛋白的 PET 示踪剂已经存在了几十年，并且一直是阿尔茨海默病临床研究和治疗的关键组成部分。

CHDI 基金会是一家专门致力于亨廷顿舞蹈症治疗的非营利性生物医学基金会，它在开发类似的 HD 示踪剂方面一直处于领先地位，该示踪剂旨在与突变形式的 HTT 蛋白质结合。CHDI 最近与比利时研究人员合作发表了两篇论文，评估了迄今为止最有希望的 PET 配体。

究竟什么是 PET 示踪剂，它是如何工作的？

PET 示踪剂是一种旨在与特定靶点（在这种情况下是 HTT 蛋白）结合的化合物，以便对其进行可视化。示踪剂被标记上放射性同位素，这是一种化学元素的非稳定版本，会释放辐射。让我们先回想一下您的高中化学课（如果没有，请跳到下一节——我们不会介意的）。

在放射性衰变过程中，同位素示踪剂释放出正电子，正电子迅速与周围组织原子中的电子发生碰撞。这种碰撞会摧毁每一个粒子，并将其结合的质量转化为伽马射线形式的能量。PET 扫描仪有一个探测器环，可以捕获伽马射线，然后计算机算法将信号转换为 3D 图像，显示大脑中靶蛋白的精确位置和丰度。听起来非常复杂，但非常酷。

等等，辐射难道不是对人体有害吗？

嗯，这取决于……我们所有人每天都会接触到低水平的辐射。这些暴露包括来自环境的辐射，例如土壤或水中存在的矿物质，或者来自乘坐飞机或进行牙科 X 光检查等活动。这些低水平的辐射是无害的。大多数国家都有监管机构设定安全的暴露限制以保护其民众，因为众所周知，高水平的辐射暴露可能非常危险。

PET 成像中使用的放射性示踪剂被设计为寿命非常短，因此不会对患者构成危险。最常用的示踪剂使用氟-18，它在大脑中停留的时间足够长以创建图像，但随后会迅速分解。示踪剂产生的辐射在 24 小时内几乎完全从体内消失。这对于确保患者及其亲人的安全非常重要。

为什么我们需要亨廷顿舞蹈症的 PET 示踪剂？

正如淀粉样蛋白 PET 示踪剂彻底改变了治疗和管理阿尔茨海默病的临床方法一样，我们期望 HTT 的 PET 示踪剂也能对 HD 起到同样的作用。目前，有办法计算体液（如浸泡大脑的脑脊液）和血浆（血液的一部分）中 HTT 蛋白的含量，但无法直接观察活体大脑中被称为“聚集体”的 HTT 蛋白团块。随着疾病的进展，HTT 聚集体在大脑中积聚，并且是许多新药物治疗的靶点，因此了解有多少聚集体以及药物是否正在改变这一状况将有助于开发 HD 药物。

可靠的 PET 示踪剂将显示活人体内毒性 HTT 聚集体的具体位置和强度。由于有这么多旨在降低突变 HTT 蛋白水平或防止 HTT 聚集体形成的新药物疗法，PET 成像将提供一种直接的方法来测试这些疗法在大脑中的效果以及具体的作用位置。此外，它将允许医生选择最适合参加特定临床试验的人员，并使研究人员能够追踪 HTT 聚集体如何与疾病症状和结果相匹配。

我们离目标还有多远？

在过去的十年中，CHDI 牵头实施了一项综合计划，以应对开发 HTT PET 示踪剂的挑战。HDBuzz 此前曾在 2025 年 7 月报道过这一话题，我们承诺在有更多消息时提供更新——今天就是那个日子！

在 2025 年的那项研究中，一种名为 CHDI-180R 的 PET 示踪剂在 HD 模型小鼠和猴子中进行了广泛的表征，最终在活人身上进行了测试。不幸的是，该示踪剂被认为不适合临床研究，主要是因为对毒性 HTT 蛋白缺乏特异性，并且在同一个人身上进行两次测试时重复性较差。虽然开发了 CHDI-180R 的其他版本，但表现并不比原始版本好。

2025 年底，基于不同的分子结构确定了一类新的示踪剂。其中一种名为 CHDI-385 的新示踪剂的表现是今年早些时候与比利时同一小组合作发表的两篇论文的主题。

研究显示了什么？

在第一项研究中，这种 PET 示踪剂（使用氟-18）在 HD 模型小鼠中进行了测试，与之前的示踪剂相比，它显示出与毒性 HTT 蛋白的特异性结合增加。这意味着它只出现在亨廷顿舞蹈症小鼠的大脑中，而没有出现在不携带 HD 基因的对照组小鼠中。该示踪剂在毒性蛋白水平非常低的年轻 HD 小鼠中也起作用。这部分研究具有相关性，因为灵敏的示踪剂可以帮助识别处于疾病早期过程的个体。

此外，新的 PET 示踪剂似乎很稳定，保留在大脑中，但也可以被清除。这与他们最初的示踪剂观察到的情况相似。这些特征对于确保示踪剂在大脑中停留足够长的时间以特异性结合其靶点，同时从非特异性靶点洗脱非常重要。然而，这种新示踪剂是第一个在对同一只动物进行多次测试时表现出更高一致性的示踪剂。研究人员表明，对同一只小鼠进行重复测试的 PET 图像几乎完全相同，表明具有极佳的重复性，这是他们在之前的研究中未能实现的一个特征。

在第二项研究中，该小组测试了新 PET 示踪剂在全身的分布情况，以及注射后身体吸收了多少辐射。研究人员使用旨在计算人体最佳辐射剂量的软件程序表明，他们的领先 PET 示踪剂可以在一年内多次使用，并保持在美欧监管机构确定的最高阈值以下。

那么，接下来是什么？

如上所述，HTT 的 PET 示踪剂将成为 HD 临床护理的游戏规则改变者。但最终获得我们一直期待的 PET 将取决于新 PET 示踪剂在人类受试者中的效果如何。

所有迹象都表明 CDHI-385 是迄今为止确定的最有希望的候选者，但下一步将是在临床研究中测试这种示踪剂，看看它在人类身上的表现是否同样出色。鉴于过去的失望，研究人员在保持乐观方面非常谨慎，但我们在这方面比以往任何时候都更接近目标。

摘要

• 科学家们正日益接近一种能够检测活体大脑中毒性亨廷顿蛋白（HTT）的 PET 示踪剂。
• PET 示踪剂的辐射暴露量低且持续时间短，早期数据表明重复使用是安全的。
• 有效的示踪剂将使研究人员能够观察 HTT 聚集体在何处积聚并随时间对其进行追踪。
• 一种新型示踪剂（CHDI-385）在小鼠研究中显示出强大的特异性、灵敏度和重复性。
• 早期的示踪剂效果不如预期，因此人体测试将是决定这一示踪剂是否有效的真正决定性因素。
• 如果成功，该工具可以加速药物开发并改善 HD 的临床试验。