DNA 上的拔河：亨廷顿舞蹈症重复序列如何增长与缩减
来自瑞士的一项新研究揭示了我们细胞内的亨廷顿舞蹈症基因中，CAG 重复序列数量是如何增长或缩减的。
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自从亨廷顿舞蹈症 (HD) 的大型遗传学研究揭示了 CAG 扩增越长，症状出现越早以来，我们就已经知道重复序列的长度至关重要。最近的研究强调了易受损脑细胞内的重复序列长度是如何增加的——从大约 50 个 CAG 增加到一千多个。
了解这些扩增是如何发生的，以及它们如何影响疾病，对于开发正确的治疗策略至关重要。我们能否纠正受影响细胞中扩增的 DNA？嗯……也许细胞自己就能做到！
分子拔河赛中的参与者
DNA 修复基因能强烈影响 HD 症状开始的时间。多年来，研究人员一直在问：这些基因究竟对导致 HD 的缺陷 DNA 片段做了什么？我们能否利用这些知识来推迟症状的出现——或许推迟到疾病永远不会发生？
Petr Cejka 团队在《自然-通讯》(Nature Communications) 上发表的一项新研究，逐个分子地重建了两个对立的 DNA 修复团队如何在我们的细胞内竞争。一个团队在尝试修复时错误地延长了 CAG 重复序列，而另一个团队则将其修剪。这种精妙的生化剖析终于展示了为什么像 MSH3、MLH3 和 FAN1 这样的参与者对疾病发作有如此强烈的影响，并为减缓甚至预防 HD 开辟了新途径。
为什么 DNA 修复在 HD 中至关重要
DNA 储存在细胞核中，形成双螺旋结构，每条链上的字母精确配对，就像拉链上匹配的齿一样。
但当亨廷顿蛋白 (HTT) 基因中的 CAG 序列变得太长时，链条就无法完美对齐。一侧可能会出现多余的“齿”，产生从螺旋中凸出的错配——科学家称之为挤出环（想象一下一侧有扭结的拉链！）。
每个人在他们的 HTT 基因中都继承了一些 CAG 重复序列，但通常情况下，拥有 40 个或更多重复序列的人最终会患上这种疾病。当这些重复序列变长时，DNA 就无法整齐地拉合，细胞的修复机制就会冲过去修复它。这就是拔河游戏的开始。修复可以有两种结果：一些机制复合物会平整并稳定 DNA，而另一些则会意外地使重复序列变得越来越长。
“扩增组”：MutSβ 和 MutLγ
DNA 修复通常像拼写检查器一样工作，扫描 DNA 复制时出现的错误、错配或小环。然而，在 HD 中，部分修复团队反而制造了问题。
这实际上是作用于同一重复序列的两种 DNA 修复途径之间的拔河。哪一方获胜可能决定了特定细胞中 CAG 是增长还是缩减。
两个复合物——MutSβ（由 MSH2 + MSH3 组成）和 MutLγ（MLH1 + MLH3）——会识别形成大量 CAG 重复序列时产生的挤出环。扩增组并没有移除这个环，而是将该环作为模板并填入额外的 CAG。结果呢？重复序列变得更长了。MutSβ 和 MutLγ 将正常的修复工作变成了扩大 CAG 数量的“复制粘贴”错误。
“缩减组”：FAN1 前来营救
轮到 FAN1 登场了，它是一种核酸酶——本质上是一把分子剪刀——可以起到相反的作用。FAN1 识别这些 DNA 环并直接在问题部位进行切割。FAN1 团队与辅助蛋白合作，移除多余的重复序列，而不是添加新的。
FAN1 还有一个聪明的绝招：它能从物理上阻断 MutLγ 与 MutSβ 的结合，在扩增机制开始之前就将其停止。
一场分子拔河
通过在试管中并排设置这两个反应，团队揭示了作用于同一 HTT 重复序列的两种 DNA 修复途径之间真正的拔河。哪一方获胜可能决定了特定细胞中 CAG 是增长还是缩减。
将生物化学与人类遗传学联系起来
发现 DNA 修复基因会影响症状出现的时间并非凭空而来——它始于全基因组关联研究 (GWAS)，这些研究得益于数千名 HD 患者捐赠的 DNA 样本。这些大规模研究在整个基因组中搜索改变发病年龄的遗传变异。明确的信息是，涉及 DNA 修复的基因——如 MSH3、MLH3 和 FAN1——是主要参与者。
这个新的生化模型完美地解释了为什么那些 GWAS 信号指向修复基因。增强 MutSβ 或 MutLγ 活性（在 MSH3 或 MLH3 中）的变异会加速 CAG 扩增并导致症状提前出现，而增强 FAN1 活性的变异则可以减缓扩增并推迟发病。
科学家们长期以来一直观察到这些相关性——现在，多亏了 Cejka 团队的分子重建，我们终于可以将人类遗传学与可能驱动亨廷顿舞蹈症的实际 DNA 化学过程联系起来。
为何如此重要
了解这些精确的机制不仅是迷人的生物学，它还是我们开发疗法的路线图。如果我们能将平衡向缩减或稳定倾斜，我们就有可能减缓甚至停止疾病过程本身。
一些公司已经在追求这个想法：
- Ionis Pharmaceutical、LoQus23 Therapeutics 和辉瑞 (Pfizer) 正在开发针对 MSH3 的 ASO 或 MutSβ 抑制剂，旨在降低扩增活性。
- Harness Therapeutics 正在尝试增强 FAN1 的功能，或模仿其对 MutLγ 的阻断作用，这可能提供另一种保护 HTT 免受失控扩增的途径。
接下来是什么？
尽管强有力的证据表明体细胞重复序列扩增驱动了症状开始的时间，但这仍然是一个工作模型。研究人员现在正试图绘制这些修复过程在不同脑细胞类型中的差异，以及它们在活体组织中是如何相互作用的。
了解细胞如何自然地纠正自身的 DNA 错误，可能会激发让细胞从内部修复亨廷顿舞蹈症的治疗方法。
关键的挑战在于平衡：有时会延长 HTT 重复序列的同一套 DNA 修复系统，同时也在保护我们基因组的其余部分。最终目标将是微调这些途径，以抑制 CAG 扩增，而不损害其他地方的 DNA 完整性。
如果这个模型成立，它可能会开辟一条全新的治疗途径——针对 DNA 修复本身来推迟甚至预防亨廷顿舞蹈症。
摘要
- HD 的发病受到涉及 DNA 修复基因的强烈影响。
- MutSβ (MSH2–MSH3) 和 MutLγ (MLH1–MLH3) 协同切开 CAG DNA，添加额外的重复序列。
- FAN1 及其团队则切割 CAG 环，移除多余的重复序列。FAN1 还会阻断 MutSβ–MutLγ 的伙伴关系，防止扩增。
- 这些相反的反应解释了为什么增强 FAN1 或降低 MLH3/MSH3 活性可以推迟 HD 的发病。
