亨廷顿病分子外科医生借助 CRISPR 技术进展搭乘 RIDE
一项名为 RIDE 的新型 CRISPR 技术是这项开创性技术的重大进步。研究人员利用这项精确到可以重写生命密…
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想象一下，一位微小的显微外科医生在体内移动，在需要的地方进行精确的基因修复。这就是最近在
CRISPR 的挑战
CRISPR 彻底改变了科学家处理遗传疾病的方式，它在 DNA 层面扮演着分子“查找和替换”工具的角色。对于亨廷顿病（HD），亨廷顿蛋白（HTT）基因中 CAG 重复序列的扩增会导致脑细胞退化，CRISPR 有可能纠正或沉默这个异常基因。然而，仍存在一些关键挑战：
图片来源：William Hadley
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脱靶效应 – CRISPR 必须高度精确，以避免在基因密码的非目标部位进行意外编辑。
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免疫系统反应 – 身体可能会将 CRISPR 组件识别为外来入侵者并攻击它们。
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靶向递送 – 治疗必须到达大脑中的正确细胞，特别是 HD 最受影响的大脑中心的神经细胞，而不影响其他组织。
RIDE 通过将 CRISPR 包装到配备了特定于大脑的导航系统的工程颗粒中来克服这些障碍，使其能够到达特定的细胞类型。
RIDE 的工作原理
RIDE 以核糖核蛋白的形式递送 CRISPR，这是编辑酶和引导 RNA 的预制复合物——可以将其想象成指引 RIDE 准确前往目的地的遗传导航系统。该复合物被包装在病毒样颗粒内，作为保护性载体。这些颗粒可以通过分子标签进行工程改造，类似于在汽车导航系统中输入精确的街道地址，从而靶向特定细胞，确保精确递送。
“RIDE 有潜力成为一种安全、有效且高度靶向的 CRISPR 药物递送方法。研究人员已经在探索扩展 RIDE 功能的方法，包括全身递送的潜力。”
RIDE 的关键创新在于其可以针对不同细胞类型进行定制的能力。通过在这些纳米颗粒的外壳上修饰特定的分子标签，科学家可以将它们引导至目标细胞，确保 CRISPR 机器到达正确的靶点。这是 CRISPR 基因编辑的一个重大进步。
要形象地理解这个过程，可以想象一个包裹的递送。目前的 CRISPR 方法可以将包裹送到正确的社区，但 RIDE 是一种上门服务，可以将包裹准确送到具体地址。RIDE 的定制化允许将 CRISPR 机器精确送达所需位置，减少脱靶效应并提高效率。
针对 HD 测试 RIDE
研究人员在模拟 HD 的小鼠中测试了 RIDE，重点关注纹状体（HD 最受影响的中央脑区）中的神经元。目标是沉默或编辑导致 HD 的突变 HTT 基因，以减缓或阻止疾病进展。
结果令人震惊：与未经治疗的 HD 小鼠相比，接受治疗的小鼠显示 HTT 蛋白水平降低，行为得到改善，例如在障碍课程上的运动控制能力。重要的是，编辑效率远高于其他没有细胞导航系统的递送方法，且不良遗传改变或免疫反应的迹象更少。
RIDE 的另一个令人鼓舞的方面是其潜在的长期效果。所有这些小鼠的结果都是通过单次注射 RIDE 实现的；它们不需要持续接受治疗。研究人员对小鼠进行了超过 110 天的监测（这在小鼠的寿命中是相当长的时间！），改善效果一直持续。
RIDE 系统的一个重要安全特性是，基因编辑工具是以组装好的复合物形式递送，而不是作为遗传物质递送。这意味着它只会短暂存在，足以完成其工作，然后迅速被细胞的自然过程降解——这是这种基于 CRISPR 的基因编辑方法的另一个重大进步。这降低了由于持续的 CRISPR 活性可能导致的持续脱靶效应的风险。
超越小鼠研究
要真正评估 RIDE 治疗人类 HD 的潜力，研究人员需要超越小鼠研究。这就是猴子研究的意义所在。这些研究有助于更好地理解 RIDE 在与人类更接近的系统中的表现。
考虑到这种治疗涉及直接向大脑注射，安全性是首要考虑因素。他们使用核磁共振扫描来寻找 RIDE 注射后的任何脑损伤迹象，但没有发现任何损伤。他们分析了脑组织样本，发现 RIDE 确实能够降低目标区域非扩增 HD 蛋白的水平。因此，他们在小鼠和猴子中都看到了一致的结果，这是一个好兆头。
研究人员还更进一步，确认 RIDE 能在人类细胞中发挥作用。为此，他们使用了转化为神经元的干细胞。这些研究验证了表明该技术正在发挥作用的许多方面：他们能够靶向和编辑 HD 基因，而且脱靶效应出人意料地少。因此，他们在人类模型中也获得了 RIDE 的绿灯。
这对 HD 家庭意味着什么
“通过将 CRISPR 的精确性与一个能够靶向特定细胞类型并在编辑后关闭的先进递送系统相结合，科学家们正在接近实现 HD 基因治疗的目标。”
虽然这些结果令人鼓舞，但 RIDE 仍处于早期开发阶段。在这种方法可以考虑用于临床之前，还需要在更大型动物中进行进一步研究，最终还需要进行人体试验。
然而，这项研究是基因治疗领域的一个重大进步。它证明了 RIDE 有潜力成为一种安全、有效且高度靶向的 CRISPR 药物递送方法。研究人员已经在探索扩展 RIDE 功能的方法，包括全身递送的潜力。
全身递送可能意味着科学家能够将 RIDE 注射到血流中，使其到达大脑内的细胞。这将是令人难以置信的突破，也将是 HD 和许多其他遗传疾病的一个改变游戏规则的进展。围绕 CRISPR 的研究突破正在快速推进——这项技术有潜力改变我们所知的医学格局。
展望未来
RIDE 代表着寻找有效 HD 治疗方法的一个令人兴奋的进步。通过将 CRISPR 的精确性与能够靶向特定细胞类型并在编辑后关闭的先进递送系统相结合，科学家们正在接近实现 HD 基因治疗的目标。而且不只是这个团队在研究这种方法。
虽然我们仍处于这项研究的早期阶段，但这一突破为 HD 社区带来了新的希望。这项研究让我们得以一窥未来，在那里我们可能能够以前所未有的精确性和有效性治疗像 HD 这样的遗传疾病。 请继续关注基因编辑技术如 RIDE 的发展，以及它们如何继续推动 HD 研究的可能性边界。
