借助外泌体将基因沉默药物“输送”至大脑
外泌体——细胞产生的微小囊泡——可用于将基因沉默药物从血液送入大脑
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许多新药因无法进入大脑而失败——这是开发新型亨廷顿病疗法的主要障碍。现在，研究人员利用某些细胞自然产生的微小囊泡——外泌体，将基因沉默药物“输送”穿过血脑屏障。
血脑屏障
有人说，人脑是宇宙中最复杂的物体。这种复杂性使人类成为独特的物种，也使我们每个人都成为独特的个体。但它并非没有代价：为了保持正常运作，大脑需要对其自身环境进行严格控制——温度、血流量以及进出大脑的化学物质的微小变化都可能导致大脑功能发生巨大改变。
血脑屏障 是大脑保护自身免受不断变化的外部世界影响的一种方式。该屏障由大脑血管壁的特殊加固结构组成。许多化学物质可以从胃部吸收到血液中，但几乎没有物质能从血液进入大脑——正是因为血脑屏障的存在。
药物递送的难题
尽管它可能对我们人类物种有益，但血脑屏障对“药物研发者”来说却是一场噩梦。这意味着在实验室中效果良好的药物，在人体试验中往往完全无效——这对于任何关注亨廷顿病药物研究的人来说，都是一个常见的挫折来源。
目前已有几种尝试让药物进入大脑的方法，但没有一种是完美的。一种选择是化学修饰药物，使其能够穿过血脑屏障，但这种方式改变药物可能会降低其进入大脑后的药效。另一种策略是将药物直接注射到大脑中，或注射到大脑周围的液体中——但这需要进行有潜在危险的脑部手术，而且药物可能仍无法扩散到整个大脑。病毒可用于帮助药物进一步扩散，但它们也可能带来自身的问题，例如激活免疫系统。
总而言之，药物递送和血脑屏障对于研究任何影响大脑疾病的科学家而言都是巨大的难题。
外泌体
接下来，我们来了解 外泌体。外泌体是某些细胞自然产生的微小颗粒。它们用于将化学物质转移到其他细胞。为了产生外泌体，细胞会“挤压”一部分细胞膜，然后将其剪下，有点像从一个大泡泡中产生一个小泡泡。
细胞可以将“货物”装载到外泌体中，外泌体可以将这些货物递送到它们随后遇到的细胞中。当我们说外泌体很微小时，我们是认真的——它们比人类头发的宽度小一千多倍。
那么，外泌体如何帮助我们将药物穿过血脑屏障呢？这些微小囊泡可以“漂浮”穿过血脑屏障，因此，牛津大学的马修·伍德博士产生了利用外泌体将基因沉默药物递送至大脑的想法。
基因沉默药物
我们的 HDBuzz 基因沉默入门指南将为您详细介绍亨廷顿病中的基因沉默。简单来说，基因沉默涉及制造由特殊设计的信使分子组成的药物，这些分子会告诉细胞不要产生某种蛋白质。对于亨廷顿病而言，这种蛋白质就是亨廷顿蛋白。基因沉默的一种方法被称为 RNA 干扰 或 RNAi。
基因沉默在帮助保护大脑免受亨廷顿病突变影响方面具有巨大潜力。但血脑屏障对 RNAi 药物来说是一个大问题——如果通过注射进入血液，它们无法进入大脑。即使直接注射到大脑中，它们也无法扩散得很远。
利用外泌体递送 RNAi 药物
“外泌体迅速穿过血脑屏障，并在正确的位置关闭了正确的基因”
就像任何包裹一样，药物递送需要三样东西：一个容器、一个目的地地址和一份货物。
伍德的团队从容器——外泌体——开始。他们利用从小鼠骨髓中纯化的细胞（称为树突状细胞）建立了一条外泌体生产线。树突状细胞自然产生大量外泌体，并且能够避开免疫系统的侦测，这有望意味着它们的外泌体也将具有类似的隐蔽性。该团队在实验室中培养树突状细胞，然后收集并纯化外泌体。
接下来，研究人员需要为外泌体贴上一个“目的地地址”，以确保它们能到达需要的地方。为了靶向脑组织，他们对树突状细胞进行了基因改造，使其产生一种来自狂犬病病毒的蛋白质。由于狂犬病病毒非常擅长靶向大脑，因此这些经过改造的细胞产生的外泌体应该能够很好地附着在脑细胞上。
最后，研究人员需要将“货物”装载到外泌体中。他们通过将外泌体与 RNAi 分子混合，并用适量的电流“电击”该混合物来完成此操作。这使得外泌体吸收了药物分子。
容器、地址和货物都准备就绪后，伍德的团队在实验室中对他们递送 RNAi 的外泌体进行了脑细胞测试，发现它们成功地将药物递送到了正确的细胞，并关闭了正确的基因。但它们在活体动物中是否有效呢？
简而言之——是的。当注射到小鼠血液中时，外泌体被发现相当安全，并且如预期一样，没有引起不良免疫反应。靶向系统也运作良好。靶向大脑的外泌体迅速穿过血脑屏障，并在正确的位置关闭了正确的基因，同时避开了其他器官，即使它们的 RNAi 货物本可以关闭其他地方的基因。
真正的测试是当外泌体被用于递送旨在关闭致病基因的 RNAi 药物时。他们选择的不是亨廷顿基因，而是与阿尔茨海默病发展相关的基因，名为 BACE1。他们选择 BACE1 是因为降低其活性可能有助于预防阿尔茨海默病，但到目前为止，所有作用于 BACE1 的药物都无法穿过血脑屏障。
同样，外泌体表现良好。当注射到血液中时，它们到达了大脑，关闭了基因，甚至降低了淀粉样蛋白的水平，而淀粉样蛋白会在受阿尔茨海默病影响的大脑中积聚。
摘要
总而言之，这项研究为基因沉默的难题增添了重要的新线索。到目前为止，外泌体递送尚未在亨廷顿病模型中进行测试，在人体试验之前，还需要进行彻底的安全性测试。
然而，将基因沉默药物注射到血液中，并且知道它将穿过血脑屏障并扩散到整个大脑的想法，非常具有吸引力。亨廷顿病研究人员无疑将把注意力转向外泌体，将其视为使基因沉默疗法成为亨廷顿病患者现实的一种可能途径。
