微小的基因调整有望延缓亨廷顿病症状并激活细胞清理功能

科学家常利用遗传学（即对 DNA 的研究）来理解导致疾病的细胞变化。通过比较人们的 DNA 与其症状，他们可以精确定位影响疾病严重程度的特定基因差异，这些差异被称为变异。亨廷顿病（HD）非常适合进行基因分析，因为它具有明确的遗传根源——HTT 基因中的扩增突变。在 HD 中，遗传密码 CAG 重复次数过多，这种重复导致疾病。自这一发现以来，科学家们已在数万人的完整基因组中寻找能改变 HD 发病时间（称为发病年龄）的变异。确定这些变异并测试其治疗潜力，可能有助于开发延缓 HD 体征和症状出现的药物。

遗传模式

与大多数脑部疾病不同，HD 为基因分析提供了独特的机会，因为简单的血液检测就能确定一个人是否会患上这种疾病，而且其发病时间在一定程度上是可预测的。举例来说，拥有 42 个 CAG 重复序列的人可能在 40 多岁或 50 多岁时开始出现症状，但拥有超过 100 个 CAG 重复序列的人很可能在儿童时期就出现症状。由于症状发作与个体 CAG 扩增的长度相关，科学家可以寻找改变预期发病年龄的其他基因变异。

例如，尽管有些人可能患上阿尔茨海默病，也可能不患上，但携带 HD 突变的人如果寿命足够长，则肯定会患上这种疾病。这种可预测性意味着科学家可以寻找能够延迟或阻止预期发病年龄的变异。这些预测并非完美（通常在约 10 年的范围内），但当结合大量人群数据时，这些技术可以识别影响疾病发病时间的基因变异。这是识别潜在治疗靶点的一种有力方法。

在一项新研究中，由哥伦比亚大学山本爱博士实验室的凯瑟琳·克罗切博士领导的研究利用 HD 的可预测性，寻找那些预期发病年龄与实际发病年龄不符的人。通过比较一个人的发病年龄与他们的 DNA，他们发现 WDFY3 基因中存在一个微小的基因变异，似乎能将 HD 的发病时间延迟 6 到 23 年——这可能是一个巨大的影响！

然而，这种效应仅在一个 HD 家庭中观察到。（尽管这是一个来自委内瑞拉的非常庞大的 HD 家庭。）此外，这种基因特性仅在约 1% 的人口中发现，而 HD 本身就是一种罕见疾病，因此在其他 HD 家庭中证实这种效应可能很困难。

大脑清理工作

在没有更多人类数据来证实 WDFY3 的保护作用的情况下，研究人员转向了动物模型。通过将相同的 WDFY3 变异引入模拟 HD 的小鼠体内，研究人员调查了他们是否能重现这种保护作用。值得注意的是，仅仅改变 WDFY3 基因中的一个遗传字母，就减少了纹状体（HD 中脆弱的大脑区域）的神经元损失，并降低了与疾病相关的各种应激信号，例如有毒蛋白质团块的堆积。这些蛋白质团块的形成是因为扩增的 HTT 蛋白没有正确折叠，导致其堆积成促进神经元死亡的大量“垃圾”沉积物。

团队接下来探讨了 WDFY3 中这种微小的基因变化如何能产生如此巨大的影响。为了找出答案，他们研究了 WDFY3 产生的蛋白质，即 ALFY，它在细胞中执行基因的功能。像 WDFY3 这样的基因是蛋白质机器（如 ALFY）的蓝图，这些蛋白质机器在细胞中执行各种活动。

令人惊讶的是，WDFY3 中的基因变异并未影响 ALFY 的活性，而是增加了细胞中 ALFY 的数量。当研究人员在没有保护性变异的细胞中人为增加 ALFY 的数量时，他们仍然观察到了类似的保护作用。这些结果表明，WDFY3 变异保护神经元并非通过改变 ALFY 的作用，而是通过简单地增加其产量。那么 ALFY 究竟在做什么，为什么拥有更多的 ALFY 有助于保持神经元健康呢？

增强大脑的清理机制

此前研究表明，ALFY 有助于标记旧的错误折叠蛋白质以便清除。ALFY 就像一位管理员，给需要搬走处理的旧设备贴上鲜艳的橙色标签。通过标记这些蛋白质“垃圾堆”，清理“队伍”就知道该清除什么。

基于 ALFY 的已知功能，研究人员认为，更高水平的 ALFY 只是提高了细胞清理系统的效率。如果这是真的，那么提高 ALFY 水平应该能保护神经元免受其他脑部疾病（如帕金森病或阿尔茨海默病）中有毒蛋白质堆积的危害。这些疾病，与 HD 类似，都面临蛋白质“垃圾堆”堆积的重大问题。果然，他们发现更高水平的 ALFY 似乎也能保护模拟这些脑部疾病的小鼠的神经元，这表明存在一个共同的保护途径。

综合来看，这些实验表明，WDFY3 中一个微小的基因变化，可能通过促进其蛋白质产物 ALFY 的生成来延缓 HD 症状的发作。就像雇佣了额外的管理员一样，更多的 ALFY 通过清除在 HD 中积累并导致神经元损伤的有毒错误折叠蛋白质，帮助保持神经元整洁。这些结果令人倍感兴奋，因为帕金森病和阿尔茨海默病等其他脑部疾病也面临类似问题，并且同样可以从拥有更多 ALFY 中受益。

旨在增强 ALFY 的治疗药物可以模拟研究人员在携带原始 WDFY3 变异的人群中观察到的保护作用。尽管目前尚无此类药物，但改善大脑细胞清理机制的理念有望为多种脑部疾病（而不仅仅是 HD）带来希望。如果能发现安全增强 ALFY 的治疗方法，它们可能会开启一种减缓或阻止蛋白质堆积的途径，从而不仅在 HD 中，而且在其他脑部疾病中，都能有效对抗脑细胞损伤。

摘要

• 亨廷顿病（HD）非常适合进行基因研究，因为 CAG 重复序列的长度（大致）预测了症状何时开始。
• 研究人员寻找那些实际发病年龄与预测发病年龄不符的人，以发现基因修饰因子。
• 在一个大型委内瑞拉 HD 家庭中发现了一种罕见的 WDFY3 变异，可能会将发病时间延迟 6 至 23 年。
• 该变异提高了 WDFY3 蛋白 ALFY 的水平，ALFY 有助于细胞清除错误折叠的蛋白质“垃圾”。
• 在模拟 HD 的小鼠中，即使没有保护性基因变异，增加 ALFY 也能减少神经元损失和有毒蛋白质堆积。
• 提高 ALFY 还能保护 帕金森病和阿尔茨海默病 小鼠模型中的神经元，这表明存在一个共同的保护途径。
• 目前尚无增强 ALFY 的药物，但靶向这一清理系统可能成为治疗 HD 和其他脑部疾病的一种有前景的策略。

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原始研究文章：“一种罕见的基因变异通过增强选择性自噬作用赋予对多种神经系统疾病的神经退行性抵抗”（开放获取）。