2025 HDBuzz 奖：在前线信任细胞的霍尔监测器

想想你上一次感到压力是什么时候？你做了什么来缓解压力？对我们中的许多人来说，这就是倾诉我们的沮丧。摆脱让我们的细胞感到压力的事情也需要良好的沟通。沟通的核心是什么？伴侣蛋白。伴侣蛋白就像学校舞会上的伴舞。它们将行为不端的蛋白质引向它们需要去的地方，防止它们在细胞中造成更多混乱。蛋白质在细胞中行为不端的原因有很多，但在 HD 等疾病中，膨胀的亨廷蛋白被认为行为不端是因为它没有正确折叠并聚集在一起。

一项研究确定了 共同 合体 SGTA 在 HD 模型细胞和小鼠中是一种扩展的亨廷汀互作因子。共伴侣就像向伴侣报告的大厅监视器。SGTA可能是一个很有前景的治疗靶点，因为它对细胞过程并非必不可少，而且能提高其他蛋白质错误折叠疾病患者的存活率。让我们来了解一下这项研究以及他们的发现。

寻找麻烦制造者

在 HD 患者体内，膨胀的狩猎蛋白会聚集成一组折叠错误的蛋白质，称为聚集体。伴侣蛋白以折叠错误的蛋白质为目标，最大限度地减少细胞内的混乱。膨胀的亨廷蛋白聚集体就像伴侣蛋白的磁铁。尽管如此，伴侣却无法控制亨廷蛋白聚集体膨胀所造成的混乱。

这是把监护人作为治疗目标的一个关键问题，但还有其他问题。就像学校舞会上的舞伴一样，他们的工作不仅仅是制止混乱，还必须为舞会做好准备。伴侣帮助制造新的蛋白质，通过将特异性蛋白质送往特定位置来引导细胞内的交通，并通过将旧的和受损的蛋白质送往细胞的垃圾桶来进行清理。通过治疗来增加伴侣的数量似乎对 HD 没有帮助。伴侣数量过多可能是好事多磨，我们不但没有有效地解决问题，反而带来了更多的混乱。

被大厅监督员逮个正着

好消息是有一种被称为辅助伴侣蛋白的辅助蛋白质子集与伴侣蛋白一起工作。辅助伴侣蛋白的作用是作为第一反应。它们就像大厅监视器一样，会发现那些鬼鬼祟祟的折叠错误蛋白质，并阻止它们引发更多问题。偷偷摸摸的蛋白质会受到辅助伴侣的训斥，并被送到伴侣体内。最终由伴侣来决定如何处理该蛋白质，但辅助伴侣通常会帮助伴侣找到该蛋白质，因此被称为辅助伴侣。

一项研究发现，共合体 SGTA 作为一种新的星形大厅监测器特别令人感兴趣。Kubota 及其同事发现，SGTA 与 HD 模型细胞和小鼠中的亨廷蛋白聚集体有关联。他们还发现，在 HD 模型细胞中，SGTA 与大部分处于聚集阶段的亨廷蛋白结合。尽管聚集体就像磁铁一样吸引着 SGTA 等辅助伴侣蛋白，但辅助伴侣蛋白必须处于聚集体的范围内。作者认为 SGTA 作用于聚集体，甚至确定了 SGTA 分子粘附在亨廷蛋白团块上的区域。现在，我们已经找到了一个能够在亨廷汀被带到伴侣前对其进行训斥的大厅监视器。

加强前线

既然我们知道 SGTA 与亨廷蛋白团块相互作用，那么最大的问题就是我们是否可以将其作为开发 HD 新药的靶点。研究人员增加了 HD 模型细胞中 SGTA 的含量，以观察它是否会减少亨廷蛋白团块或造成更多混乱。他们发现，增加 SGTA 会使扩大的亨廷汀减少聚集，增加可溶性。这表明，SGTA 并非只是卡在亨廷汀磁铁上，而是有意作用于偷偷摸摸的亨廷汀。

通过提高 SGTA 来改变亨廷汀的可溶性是一项重大发现。亨廷汀聚集体是大的不溶性蛋白质团块，SGTA的过度表达会使膨胀的亨廷汀向更可溶的状态转变。SGTA 似乎专门针对未成熟的小聚集体，而不是成熟的大聚集体。由于这种偏好，SGTA 可能有助于确定治疗 HD 的目标是未成熟聚集体还是成熟聚集体。

下一步行动

这项研究显示了信任细胞大厅监控器的重要性。研究人员发现，SGTA 不仅能与膨胀的亨廷汀结合，而且当增加细胞中的 SGTA 数量时，膨胀的亨廷汀的特性会发生改变，变得不那么聚集。这表明，SGTA 对膨胀的亨廷汀起作用，减少其聚集。

我们该何去何从？增加细胞大厅监控器有望成为治疗目标，但仍有许多工作要做。SGTA 是如何减少聚集的？为什么增加其含量会有效？它是在与伴侣一起工作，还是独自发挥作用？这些都是未来研究的重要问题。

摘要

• 伴侣蛋白会锁定行为不端的蛋白质，防止细胞进一步混乱。
• 在 HD 中，膨胀的亨廷汀会发生行为失常，形成不能被伴侣有效管理的聚集体。
• 早期研究发现，辅助伴侣 SGTA 与扩展的亨廷蛋白相互作用。
• 增加 SGTA 的用量可减少膨胀亨廷蛋白的聚集。
• 辅助伴侣素可能是治疗 HD 的一个未充分利用的治疗靶点。

了解更多

原创研究文章：《SGTA 与神经退行性疾病中的细胞内聚集体有关》（开放获取）。

与2025年HDBuzz写作比赛获奖者见面

克洛伊是马凯特大学生物科学系艾米莉-桑塔格（Emily Sontag）博士实验室的一名博士候选人。她的毕业论文主要研究质量控制蛋白在发生突变时如何与与 HD 相关的亨廷蛋白相互作用。她希望这项工作能为未来的治疗方法做出贡献。

今年的 HDBuzz 大奖由遗传性疾病基金会（HDF）赞助。