重塑大脑的“刹车”系统能否改善亨廷顿舞蹈症的运动功能？

几十年来，亨廷顿舞蹈症 (HD) 的研究一直集中在受损脑细胞内部出现的故障上。然而，神经元并非孤立工作，它们作为被称为神经回路的复杂网络的一部分，不断地相互交流。了解这些回路如何发生功能障碍，可能会揭示治疗该疾病的全新方法。

发表在《自然》杂志上的一项新研究正是采用了这种方法。研究人员没有直接观察扩增的亨廷顿蛋白或垂死的神经元，而是提出了一个不同的问题：如果 HD 中的运动问题是因为大脑的通信网络变得失衡而产生的呢？

尽管这些发现目前仅限于 HD 模型小鼠，但它们表明，纠正异常的大脑回路活动可能成为 HD 的一种潜在治疗策略。

大脑保持活动的平衡

每一个想法、记忆和动作都依赖于通过微弱电信号相互交流的庞大神经元网络。构成大脑的数十亿个神经元被组织成回路，即传递信息以控制我们所做一切的相连细胞群。

为了让这些回路正常工作，增加活动的神经元（兴奋性神经元）和抑制活动的神经元（抑制性神经元）之间需要保持精细的平衡。我们可以把它们想象成大脑的油门和刹车。如果平衡向任何一个方向倾斜过多，通过回路传输的信息就会失真，行为也会受到影响。

负责规划和控制运动的大脑区域之一是运动皮层。皮层中的兴奋性神经元将运动指令发送到另一个被称为纹状体的大脑区域，而纹状体在 HD 中特别脆弱。围绕在这些兴奋性神经元周围的是抑制性神经元，它们充当局部调节器，微调运动信号的强度和时机。

来自美国和德国的一组研究人员着手调查抑制性神经元活动的变化是否能解释 HD 患者运动功能受损的原因。

观察运行中的大脑回路

为了回答这些问题，研究人员需要在动物运动时实时观察神经元的交流！

他们使用了双光子钙成像技术，这是一种实验室技术，允许科学家通过检测神经元交流时发生的钙水平短暂变化，同时监测数百个单个神经元的活动。为了实现这一目标，研究人员在每只小鼠的运动皮层上植入了一个微小的透明窗口。这让他们能够观察小鼠在电动梯上执行行走任务时，不同的大脑细胞是如何表现的。

研究小组重点研究了运动皮层中的四类关键神经元群体。其中三类是调节附近细胞活动的不同类型的抑制性神经元。第四类群体由皮质纹状体神经元组成，即从皮层向纹状体发送运动相关信号的兴奋性神经元。这四种细胞类型共同构成了一个有助于协调平稳、精确运动的回路。

失衡的回路

研究人员发现了一个引人注目的模式。

随着 HD 小鼠出现运动问题，一组被称为 VIP 的抑制性神经元在运动过程中的活性大大降低。与此同时，另外两种抑制性神经元类型——SST 和 PV 中间神经元——变得异常活跃。与此同时，向纹状体发送运动指令的兴奋性神经元活性降低。

乍一看，这可能令人困惑。为什么一种抑制性神经元变得更安静，而另外两种却变得更活跃？答案在于 VIP 神经元的独特作用。

与大多数抑制性神经元不同，VIP 神经元并不主要抑制兴奋性神经元。相反，它们抑制其他抑制性神经元。实际上，它们会暂时松开刹车，让运动相关信号在恰当的时机流经回路。

这项工作开启了一种思考 HD 的新方式，即不简单地将其视为神经元的丧失，而是一种大脑回路的障碍。

如果 VIP 神经元的活性降低，那些刹车就永远无法完全松开。这削弱了从运动皮层发送到纹状体的运动相关信号，使得有目的的运动更难启动、协调和控制，这与 HD 的运动挑战相一致。

研究人员在允许小鼠自由活动、梳理毛发或休息时也观察到了同样的普遍模式。这表明这种失衡并非梯子任务所特有。他们在两种不同类型的 HD 小鼠中都看到了这种模式。

回路可以修复吗？

在确定 VIP 中间神经元是回路中潜在的薄弱环节后，研究人员问道：恢复这些神经元的活性是否能重新平衡回路，并改善表现出严重缺陷的小鼠的运动功能？

为了回答这个问题，他们求助于光遗传学，这是一种允许科学家使用光激活特定神经元的技术。

研究人员通过基因工程使 VIP 中间神经元产生一种名为 ChrimsonR 的光敏蛋白。通过用于成像的同一个颅窗发送短暂的红光脉冲，他们可以仅激活 VIP 神经元，同时监测周围回路的活动。

结果令人震惊。激活 VIP 中间神经元将其电活动恢复到了健康小鼠的水平。同样重要的是，它还使回路的其余部分恢复了平衡。过度活跃的 SST 和 PV 中间神经元活性降低，而活性不足的皮质纹状体神经元恢复了大部分正常的运动相关活动。

换句话说，恢复单一类型神经元的活性就足以使更广泛的运动回路中的通信恢复正常。

更好的回路，更好的运动

大脑活动的这些变化真的对行为有影响吗？答案是肯定的。

在 VIP 中间神经元受到刺激后，HD 小鼠走得更好了。它们的动作变得更加精确，刺激前出现的许多运动问题都得到了显著改善。

也许最令人惊讶的发现是，在光刺激停止后，这些改善持续了数天。激活 VIP 中间神经元似乎不仅仅产生了暂时的活动提升，还让回路处于更健康的状态，这表明即使是简短的干预也可能促进大脑功能的长期变化。

注意事项与启示

小鼠不是人类。然而，在人类身上实时观察特定类型脑细胞的活动是不可能的，这使得小鼠模型在理解 HD 如何破坏大脑回路方面特别有用。

重要的是，研究人员激活 VIP 神经元的方式——基因工程结合光刺激——是一种实验工具，目前还不是一种可以用于人类的治疗方法。

尽管如此，这项工作为 HD 提供了不同的视角。虽然许多研究集中在细胞内 DNA、RNA 和蛋白质出了什么问题，但这项研究放大了视角，展示了脑细胞之间交流方式的变化如何影响行为，以及恢复这些网络的平衡可以产生显著差异。

摘要

• 在 HD 模型小鼠中，一组特定的抑制性脑细胞（VIP 中间神经元）变得异常沉寂，破坏了运动回路中的活动平衡。
• 这种失衡导致其他抑制性神经元过度活跃，阻止了促进运动的神经元向纹状体发送强信号。
• 利用光遗传学（一种用光激活选定神经元的技术），研究人员恢复了 VIP 神经元的活性，重新平衡了回路，并使脑细胞之间的通信恢复正常。
• HD 小鼠在治疗后数天内表现出运动功能的改善，这表明恢复健康的大脑回路活动可能成为一种新的治疗策略，尽管在应用于人类之前还需要做大量工作。