成功！ASO 药物可降低亨廷顿病患者体内突变蛋白的水平
来自 Ionis 和 Roche 的惊人消息！HTTRx 药物成功降低了脊髓液中有害的亨廷顿蛋白
Ionis 和 Roche 今天宣布，降低亨廷顿蛋白药物 IONIS-HTTRx 的首次人体试验表明，该药物可降低神经系统中突变亨廷顿蛋白的含量，且安全且耐受性良好。这一声明很可能成为自 1993 年发现 HD 基因以来，亨廷顿病领域最大的突破之一。
什么是降低亨廷顿蛋白？
我们对亨廷顿病最感兴趣的疗法称为 降低亨廷顿蛋白。您可能还会听到这种方法被称为 基因沉默，但正如我们将要解释的那样，降低亨廷顿蛋白更为准确。
每个人都有两个 HD 基因副本——一个从母亲那里遗传，另一个从父亲那里遗传。在注定会患上 HD 的人中，其中一个 HD 基因副本发生了改变，或者以非常具体的方式发生了 突变。
在 HD 基因的开头附近，有一个重复序列，在科学家用来描述 DNA 的代码中，该序列读作 C-A-G。不会患上亨廷顿病的人大约有 20 个这种序列的重复，而在注定会患上 HD 的人中，它更长，最常见的是 40 个或更多 CAG 重复。
我们的细胞使用基因作为配方来构建蛋白质——在细胞中发挥作用的小型分子机器。当细胞需要制造更多特定蛋白质时，会以一种与 DNA 密切相关的化学物质（称为 RNA）复制指令。科学家将基因的这种草稿副本称为 信使 RNA，因为它将每个基因的信息从 DNA 传递到细胞的蛋白质构建机器。
这意味着在细胞中，我们可以在多个位置找到 HD 突变中的信息——在人们的 DNA 中发现的异常长的重复序列也被复制到信使 RNA 中。最终，细胞使用此 RNA 消息作为构建蛋白质（即 亨廷顿蛋白）的指令。
HD 的大多数研究表明，导致 HD 患者脑细胞功能障碍和死亡的是亨廷顿蛋白，而不是其基因或信使。但我们确切知道的是，每个 HD 患者都有一个突变的 HD 基因副本，该副本充当有毒蛋白质的蓝图。这使得突变的 HD 基因成为我们这些致力于开发新疗法的人的头号敌人。
过去几十年科学的快速发展为科学家提供了选择性关闭特定基因的大量工具。一些技术，如 反义寡核苷酸，已经存在了几十年。更新的技术，特别是基因组编辑工具，如 CRISPR/Cas9，仅在过去几年才被发现和开发出来。
虽然这些技术的细节有所不同，但在 HD 领域，它们都具有令人兴奋的潜在应用——减少亨廷顿蛋白的量。在无数的动物试验中，当研究人员使用各种各样的基因沉默工具关闭异常的亨廷顿基因时，HD 的动物模型会变得更好，或者一开始就不会生病。
这是很酷的科学，但没有人真正关心治愈小鼠、果蝇或蠕虫的亨廷顿病。我们希望治愈对我们最重要物种的 HD——患有 HD 的人类。
提醒：这种药物和试验的历史是什么？
在所有现有的降低亨廷顿蛋白技术中，最发达的方法称为 反义寡核苷酸 或 ASO。这些是短的、定制的、化学修饰的 DNA 片段，可以自由进入细胞。一旦进入细胞内部，它们就会定位并帮助破坏特定的信使 RNA——在这种情况下，该信使 RNA 指示细胞如何制造亨廷顿蛋白。
位于加利福尼亚州卡尔斯巴德的 Ionis 制药公司几十年来一直在开发用于治疗一系列疾病的 ASO。多年前，他们意识到 HD 非常适合他们的技术，因为我们知道，如果在动物中，我们降低大脑中亨廷顿蛋白的水平，我们就会改善他们类似 HD 的症状。
“在 1/2a 期研究中，在接受 IONIS-HTTRx 治疗的患者中观察到突变亨廷顿蛋白的剂量依赖性降低”
去年，Ionis 在另一种名为 脊髓性肌萎缩症 (SMA) 的脑部疾病的 ASO 方面取得了巨大成功。这些试验测试了输送到脊髓液的 ASO 是否可以帮助改善患有这种可怕的致命疾病的婴儿的状况。基本技术相同，但针对的是不同的基因。
Ionis SMA 试验中的孩子们表现得非常好，以至于监管机构要求他们提前停止试验，以便研究中的每个孩子，包括那些接受安慰剂的孩子，都可以接受该药物。基本上，如果该疾病按照其正常病程发展，孩子们会逐渐变得虚弱并死亡。但是许多接受该药物治疗的孩子变得更强壮并且活得更久。
Ionis 的 SMA 药物随后在美国、欧盟和许多其他国家获得批准，现在已在全球范围内用于治疗患有 SMA 的儿童。
那么，HD 呢？
自 2000 年代初以来，Ionis 一直在研究用于治疗 HD 的反义寡核苷酸 (ASO)，首先是在简单的细胞中，然后转移到几种不同的动物物种中。他们看到的效果很有 希望，并且在人体中进行测试成为一种真正的可能性。2013 年，当制药巨头 Roche 宣布与 Ionis 合作开发用于治疗 HD 的 ASO 药物时，人们的期望值不断提高，他们称之为 *IONIS-HTT Rx *。这为解决亨廷顿病问题带来了 Roche 的巨大资源和经验。
2015 年 7 月，迄今为止亨廷顿病领域最令人兴奋的药物试验开始了——在该试验中，一种旨在减少亨廷顿蛋白产生的 ASO 实际上被输送给患有 HD 的人。该试验旨在测试该药物的安全性以及该药物是否可以发挥其设计的作用——减少亨廷顿蛋白的产生。我们对这项试验的开始感到非常兴奋，并在此处撰写了有关该试验启动的文章。
在任何药物开发工作中，首要目标必须是确保该药物没有毒副作用。历史为我们提供了许多药物的例子，这些药物看起来是个好主意，但在给药后却产生了意想不到的副作用。
考虑到这一点，Ionis 和 Roche 设计了一项研究，其主要目的是确定该药物在给药于人体时是否安全，这必须是药物开发过程中的第一步。
这项初步研究招募了 46 名在德国、加拿大和英国出现早期 HD 症状的人。该试验于 2015 年 7 月开始，计划于 2017 年 11 月结束。正如您将看到的那样，整个试验按计划进行，这种情况并非总是发生！
在我们讨论结果之前，有一些重要的细节需要人们牢记。首先，ASO 药物如果以药丸形式吞服，则不会进入大脑。因此，用于治疗脑部疾病的 ASO 药物是通过使用一种称为
其次，这项研究包括一个安慰剂组。这意味着一些参与者完成了所有步骤，但接受了没有药物的注射。这是试验中绝对关键的组成部分——如果我们没有一组没有药物的人，我们怎么能确定我们观察到的变化是由于该药物引起的，而不是由于其他因素引起的？
最后，剂量。任何时候研究人员第一次给人们服用药物时，他们都会从非常低的剂量开始。在这种试验中，正式称为多剂量递增研究，第一批参与者接受低剂量，然后稍后加入的参与者接受更高剂量的药物。这使医生能够仔细监测每种新剂量的人，以便及早发现治疗的任何负面影响。
现在发生了什么？
12 月 11 日星期一，Ionis 发布了一份新闻稿，描述了 IONIS-HTTRx 的首次研究的主要结果。标题是：“在亨廷顿病患者中进行的 1/2a 期研究取得成功后，Ionis 制药公司将 IONIS-HTTRx 授权给合作伙伴”。它还说：“观察到突变亨廷顿蛋白的剂量依赖性降低”。
如果您想知道您应该对此感到多么兴奋——当 HDBuzz 的两位编辑看到新闻稿时，都进行了一点快乐的舞蹈。这真的是个大新闻！
我们将很快解释为什么这如此令人兴奋，但有几件事需要牢记。
首先——安全性。Ionis 和 Roche 非常仔细地监测了试验中的受试者，以寻找该药物不安全的任何迹象。在新闻稿中，Ionis 报告说：“在 1/2a 期研究中观察到的 IONIS-HTTRx 的安全性和耐受性特征支持继续开发”。这意味着在参与者中没有观察到任何重大的安全问题，因此该药物在 HD 中的第一个障碍已经清除，我们可以继续进行下一步。
请记住——这项试验并非旨在证明 IONIS-HTTRx 有助于缓解 HD 症状或延缓疾病进展。这项研究的主要目标是确定该药物是安全的。第一次将一种新药放入某人的体内时，您希望尽可能少地暴露人员，以防出现意想不到的安全问题。
另外，请记住，这项研究时间很短——每位患者仅接受了 4 个月的注射。这段时间太短，无法观察 HD 进展速度的变化。即使 IONIS-HTTRx 最终成为一种神奇药物，经过仅 4 个月的治疗后，对症状的影响也可能很小，我们预计在如此小型的试验中无法检测到它们。
因此——这是一个非常重要的信息——我们尚不知道该药物是否使人们的 HD 症状有所改善。
但是，该试验能够以一种重要的方式超越安全性。每次给试验中的志愿者服用一剂药物时，都会收集他们的脑脊液样本——该液体会浸润大脑和脊髓。
先前的工作表明，可以在脑脊液中测量亨廷顿蛋白的水平。似乎随着细胞在 HD 病程中变得越来越虚弱，它们的一些内容物会溢出到这种液体中，该液体会在大脑周围循环。
“现在的关键是迅速进行更大规模的试验，以测试 IONIS-HTTRx 是否能延缓疾病进展”
由于像 IONIS-HTTRx 这样的降低亨廷顿蛋白疗法的目标是减少脆弱脑细胞中亨廷顿蛋白的量，因此从理论上讲，这为我们提供了一种很好的方法来判断该药物是否正在发挥其应有的作用。我们只需测量药物治疗前后脑脊液中亨廷顿蛋白的水平。
我们认为 Ionis 今天的新闻稿中最令人兴奋的消息是：“在 1/2a 期研究中，在接受 IONIS-HTTRx 治疗的患者中观察到突变亨廷顿蛋白的剂量依赖性降低”。Ionis 的首席科学家 Frank Bennett 甚至表示，所看到的降低“大大超出了我们的预期”。
这意味着接受 IONIS-HTTRx 治疗的患者的脑脊液中亨廷顿蛋白的含量有所降低。基于此结果，该药物似乎正在发挥其应有的作用，并且已经实现了降低亨廷顿蛋白的目标！
剂量依赖性意味着更高剂量的药物会导致脊髓液中亨廷顿蛋白的水平降低。这是非常好的证据，表明观察到的效果确实是由于该药物引起的，而不是治疗的某些其他方面。
现在怎么办？
这很重要，HD 社区中的每个人都应该感谢报名参加这项要求苛刻的试验的勇敢志愿者，以及他们的家人和护理人员。我们还应该感谢 Roche，特别是 Ionis，他们相信这种方法并为达到这一点而努力了多年。
但我们还没有完成！下一步是什么？
首先，我们必须进行一项试验，其中有足够数量的人，并且治疗时间足够长，以影响 HD 症状的病程。这项初步试验的成功为尽快在数百名 HD 患者中进行更大规模的研究奠定了基础。
参与这项研究的研究人员知道对下一次试验的需求有多么迫切。在新闻稿中，该研究的主要研究员 Sarah Tabrizi 教授说：“现在的关键是迅速进行更大规模的试验，以测试 IONIS-HTTRx 是否能延缓疾病进展”。Roche 今天宣布的坚定选择权是一个很好的迹象，表明可以预期很快会进行这样的试验。一旦详细信息发布，您将在 HDBuzz 上阅读到它们。
对于 HD 社区来说，这是伟大的一天，它使我们走上了在 2018 年开展更多令人兴奋工作的道路。有史以来第一次，HD 患者正在接受已知可以减少大脑中亨廷顿蛋白含量的药物治疗。在进行下一次试验之前，我们不会知道这是否会降低 HD 的影响。虽然我们知道该药物在短期内是安全的，但我们也将不得不仔细观察任何长期的不良反应。但是我们以新的兴奋和希望面对这个问题。这是我们所能希望的最好的早期圣诞节礼物。
