亨廷顿舞蹈症的治疗史迎来了精彩的篇章– WAVE 生物科技刚刚宣布了两个临床试验已经开始，PRECISION-HD1 和 2, 两个药物的目的是降低亨廷顿舞蹈症的突变蛋白. 这个消息是非常令人兴奋的，但是这仅仅是开始，我们还需要证明这些药物对患者是安全有效的 。

为什么我们要降低亨廷廷蛋白？

如果基因组是细胞用来制造我们身体的说明书，那么DNA就是书写说明书的文字。每一个章节都制造不同的蛋白质，成千上万种不同的蛋白质组成我们身体的所有细胞。正式来说，HD基因叫做HTT，它拥有亨廷廷蛋白的说明书。

人类有两份HTT基因，当基因突变导致一份HTT基因变的太大时，就会导致亨廷顿舞蹈症。由这个突变的基因制造出来的蛋白质对细胞、特别是大脑中的细胞是有毒的。我们知道，降低HD小鼠模型中的突变亨廷廷蛋白水平能显著改善小鼠的HD症状，这给人类亨廷顿舞蹈症患者的治疗带来了希望。

什么是亨廷廷降低？

就像许多抗生素和抗癌药物的发现一样，我们可以利用大自然的自然过程来抑制亨廷廷蛋白。在这个案例中，我们利用的是细胞维持和复制自身DNA的一种手段。

我们细胞内的DNA通常由两条相互缠绕的DNA链组成，它们以双螺旋形式缠绕在一起。这些成对的DNA链会分开、其中一个DNA链会作为模板来复制新的DNA。在这个过程的各个阶段，细胞利用RNA作为一种支架来帮助复制DNA。当复制完成时，这些RNA支架需要被移除，细胞非常有效地降解RNA和DNA结合在一起的部分。

RNA还有另外一个用途—也就是在细胞中传递遗传信息。当细胞需要特定的蛋白质开始工作的时候，比如说亨廷廷蛋白，细胞会发送请求给DNA管理员。DNA是很珍贵的——如果DNA出问题了，我们会患上癌症或者死亡，所以DNA管理员会复制请求的基因。复制不是用DNA，而是用RNA的语言。细胞工厂使用信使RNA（mRNA）来创造更多的亨廷廷蛋白。

降低亨廷廷蛋白药物的目标就是在DNA和蛋白质制造机械之间传递信息的中间人-mRNA。这些药物的目的是以不同的方式破坏这一信息，并拒绝细胞制造特定蛋白质的要求。

这和HD有什么关系呢？我们先来看反义寡核苷酸，也叫“ASOs”。ASOs并不来自于自然，而是由科学家制造、用于操纵细胞来破坏特定的信使RNA分子。从本质上讲，ASOs像短的DNA片段，经过修改后能够进入细胞。一旦进入细胞，ASO会黏住一个特定的序列，这个序列只会出现在HD基因的信使RNA中。

前面我们提过复制DNA的支架和它们被清理的过程。当细胞看到一段DNA（在这个案例中是ASO）粘附到一块RNA（在这个案例中也就是HD信息），细胞会以为这是一个遗留的支架、并摧毁它。就是这样，我们就可以让一个细胞摧毁细胞里数以万计的RNA分子。

让这些人造ASOs进入大脑是一个大挑战，因为他们不能越过我们大脑的血脑屏障。我们可以直接把ASO注射到脑脊液（CSF）来解决这个问题，脑脊液是环绕大脑和脊髓的液体。从脑脊髓液里，ASOS被带到脑细胞里继续抑制目标蛋白，大约能维持一个月左右的时间，一个月之后需要再注射。

这和正在进行的ASO试验有什么不同呢？

Ionis药企亨廷顿舞蹈症的ASO疗法临床试验已经快接近尾声。但是Ionis的ASO药物不能把来自正常基因的RNA和来自突变基因的RNA区分开来，所以会降低正常蛋白和突变蛋白的水平。这是我们如此谨慎地向前推进这个疗法的原因之一——降低正常蛋白的水平可能是安全的，但长期而言也可能是有害的。我们知道，正常蛋白对婴儿的发育非常重要。不过，一些动物研究表明，在成年动物中抑制约50%正常蛋白和突变蛋白是安全的，并且可以改善亨廷顿舞蹈症的症状。

现在WAVE的解决方案或许能避免这些问题，因为他们的两种ASO药物专门针对突变基因，不会影响正常基因。他们通过针对SNPs来执行任务，SNP也叫单核苷酸多态性，是一些有微小的遗传差异的DNA。我们可以把这些SNPs想象成风筝尾巴上的不同颜色的彩带。那么，每个HD患者有两个风筝，一个是“好”风筝，一个是“坏”风筝。ASO是一个想击落坏风筝的无人机。不幸的是，无人机不能区分好风筝和坏风筝。然而，它可以识别风筝尾巴上不同颜色的彩带，这就足够让他们能识别出坏风筝、并击落它了。

WAVE 设计了ASOs，用来靶向在HTT基因的两个SNPs，所以他们现在要推出两个独立的临床试验。这些SNPs被选中是因为他们的序列在正常和突变HTT基因中往往不相同：回到之前风筝的比喻，好风筝和坏风筝的尾巴颜色是不一样的，而且无人机能够分辨。第一个SNP，也被科学家称为rs362307，在这个位置，一半的HD患者的好风筝和和坏风筝的尾巴有不同颜色的丝带。第二SNP是rs362331 ，有40%的HD患者的风筝尾巴有不同颜色的丝带。总的来说，在欧洲和美国，至少有三分之二的HD患者的风筝尾巴应该有不同颜色的丝带，而这两种ASO药物中、至少有一个能击落坏风筝。

不幸的是，这意味着有大约三分之一的患者的好风筝和坏风筝尾巴的丝带颜色是一样的，所以这些药物无法专门针对突变HTT基因。不过，如果这些药物真的证明对人类患者有效，科研团队也会开发新的ASOs来帮助剩下1/3的患者。

有证据表明这些药物有效吗？

这些来自WAVE 的药物试验有点独特，因为这些药物并没有做过小鼠试验。老鼠和其他动物也有两个HD基因的拷贝。然而，人类和老鼠之间的遗传差异比人类之间的遗传差异多得多。这意味着，Wave的ASOs药物瞄准的SNP，老鼠的基因里没有，所以不能在老鼠上测试药物。

那WAVE到底做了什么呢？由WAVE设计的特效药物已经在实验室的培养皿中进行了测试，药物成功地降低了突变蛋白，而同时保持正常蛋白不变。WAVE的科研人员们认为，对于HD来说，这个试验中导致HD基因降低的原因是非常清楚的，额外的动物研究将是浪费时间。

这并不意味着这些试验是不安全-临床试验的药物在试验之前，必须进一步在动物身上进行测试以确保药物无毒。WAVE还没有公开说明他们已经作了这方面的工作，以证明这些药物是无毒的，但请放心，临床的监管机构将负责验收这些试验的结果。

这些临床试验是如何组织的？

WAVE的试验阶段叫1b/ 2a试验。第1阶段研究的主要目标之一，是了解这种药物在少数志愿者中是否安全。通常情况下，第2阶段的研究人数稍多，目的是收集证据表明这种药物是否起作用。由于大家都想快速推进试验，WAVE已经将试验的第1阶段和第2阶段结合起来。这意味着他们将测试药物是否有毒（第1阶段），同时也检查它是否对HD的各种重要症状有效果（第2阶段）。 类似于正在进行试验的Ionis 试验，WAVE的药物会通过腰椎穿刺注入脑脊液。研究人员能够收集一点脑脊液，测量有害的亨廷廷蛋白水平。

如何参加这个临床试验呢？

WAVE的目标是在这两个试验中在全球招募50个HD患者。这是一个小数目，但如果药物是安全的，他们将进行更大规模的试验，来看看药物是否真的有效。目前的研究将从加拿大开始，然后在欧洲和美国招募患者。招募条件是，必须是一个18岁以上的成年人，并且已经开始出现症状。适合的患者需要基因检测、来确定他们的HD基因里是否有那两个SNPs。加入试验的最好的方法是告诉你的医生你想参加这个试验。

这对HD意味着什么？

我们都希望Ionis的ASO药物将是第一个能够减缓或阻止HD的药物。然而，重要的是要认识到，这些药物是首次在人类患者身上使用。虽然这些药物改善了老鼠的症状，但人类是一个非常不同的物种。即使这些药物可以降低成人患者的HD蛋白，这也可能是无效的，因为或许在生命早期经历的破坏是无法弥补的。它们也可能对人类有一些副作用。虽然WAVE的药物不应该影响正常蛋白质的水平，他们可能会与其他RNA反应，导致其它蛋白质的水平降低。即便如此，我们对这些疗法依旧抱有积极乐观的心态。

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