最新进展证实亨廷顿病“基因沉默”试验进展顺利
Ionis 表示，其旨在降低亨廷顿蛋白的 HTTRx 试验已完成招募，并计划延长试验。
Ionis 制药公司于 2015 年底启动了首个亨廷顿蛋白降低药物试验（有时被称为“基因沉默药物”）。在一项重要更新中，该公司宣布了两个重要的里程碑：试验现已完成招募，并且将为当前试验中的志愿者启动一项“开放标签扩展”研究。尽管不能保证什么，但这预示着这项重要项目前景良好。
亨廷顿蛋白降低快速回顾
“关闭”亨廷顿病病因的想法，是研究人员在 1993 年发现 HD 基因时最早产生的想法之一。
大约十年前，在这方面取得了首次重大进展，当时多项小鼠研究报告称成功降低了基因活性。这样做降低了该基因编码的蛋白质水平：突变亨廷顿蛋白。在每种情况下，降低亨廷顿蛋白都改善了 HD 小鼠的疾病症状。
这些亨廷顿蛋白降低药物都以类似的方式起作用——通过“射杀信使”。基因是蛋白质的“配方”，但在基因和蛋白质之间，会产生一种化学信使，它本质上是基因的一个工作副本。消除信使会中断生产线，从而减少蛋白质的产生。
亨廷顿蛋白降低药物由与 DNA（构成我们基因的物质）相似的分子制成。如果遗传“字母”序列正确匹配，这些化学物质具有相互强烈结合的特殊能力。制药商可以构建具有特定序列的定制分子，这些分子将与亨廷顿基因的信使分子结合，但不会与其他信使结合。
当细胞发现信使分子上附着有药物分子时，它会识别出发生了异常情况，并通过删除信使分子来作出反应。最终，这会降低蛋白质的水平。
药物分子本身有多种类型。有些由 RNA（信使分子所含物质）制成，而另一些则由 DNA（构成我们基因的物质）制成。
关于术语的简要说明。许多人，包括 HDBuzz，都将这些药物称为“基因沉默”药物。这略微暗示我们正在试图完全关闭基因，这可能既不可能也不可取。因此，您会越来越多地听到我们称它们为“亨廷顿蛋白降低”药物。我们仍会不时使用“基因沉默”一词，以便人们在谷歌搜索更广为人知的术语时能找到最新的文章。
当前试验
十多年前，当他们开始研究亨廷顿病时，当前试验背后的这家加州公司名为 Isis 制药。从那时起，许多事情都发生了变化，包括公司名称——自 2015 年以来，它一直被称为 Ionis。
Ionis 的药物是一种反义寡核苷酸，简称 ASO。这意味着它是一条经过化学修饰的单链 DNA，旨在与亨廷顿基因的信使分子结合。
为了保持趣味性，该药物本身有两个名称。最初它被称为ISIS-443139，但最近它被称为 IONIS-HTTRx 或简称HTTRx——这是HTT（科学家用于亨廷顿基因的缩写）和Rx（制药行业中表示治疗或处方的符号）的组合。
“开放标签扩展研究将仅对当前试验中的志愿者开放。”
（有趣的事实：“Rx”的起源不明，但它可能源自拉丁语单词“recipe”。）
Ionis 的试验由伦敦大学学院的 Sarah Tabrizi 教授合作领导，是靶向亨廷顿蛋白降低药物首次在人体中进行测试。与任何新药的首次试验一样，试验的主要重点是安全性。
为了到达大脑，HTTRx 等 ASO 药物必须使用细针注射到脊髓液中。这被称为鞘内注射。尽管这听起来可能很可怕，但它是一种常用于治疗癌症等其他疾病大脑的方法。一种密切相关的程序——腰椎穿刺或脊髓穿刺——被广泛使用，事实上，数百名亨廷顿病家庭的志愿者已经接受了这项程序，捐献了宝贵的脊髓液，以帮助亨廷顿病研究。
当前的 HTTRx 安全性试验涉及患有亨廷顿病早期症状的患者。经过广泛的临床评估后，每位志愿者每月接受四次药物注射，随后进行最终的脊髓液采集。
在整个试验过程中，使用了安慰剂组，以帮助区分药物效应与参与试验（例如注射程序）所产生的影响。该试验采用剂量递增设计：最初给予非常低的剂量，后来的志愿者则获得更高的剂量。
最新进展
Ionis 今天发布的新闻稿——自试验开始以来的首次官方更新——带来了谨慎乐观的消息。它包含两项重要声明。首先，当前试验的招募工作已完成。其次，该公司正在为当前试验启动一项开放标签扩展研究。
完成招募是任何试验的重要里程碑，但对于这项试验而言，它尤其意义重大。该试验涉及多项“首次”——首次向亨廷顿病患者施用 ASO 药物，首次在亨廷顿病中使用鞘内注射——每次剂量递增都带来了更强疗效的希望和更大不良反应的风险。
在这样的试验中，一个独立的专家委员会定期审查所有安全性数据，以寻找任何危险或损害的迹象。试验已完成招募且最后一批患者正在接受程序的消息强烈表明，即使在最高剂量下，药物的安全性也表现良好。尽管在患者使用前进行了详尽的安全性测试，任何药物都可能产生不良反应，因此，这确实是我们在现阶段最希望听到的好消息。
新闻稿中写道：“IONIS-HTTRx 在已完成的 1/2a 期研究队列中的安全性和耐受性概况支持其持续开发。”我们对此表示赞同。
招募完成后，Ionis 现在可以制定试验完成和首次发布结果的时间表。“主要结果”预计在 2017 年底左右公布。根据我们的经验，此类试验的结果可能不会一次性全部公布。安全性数据可能会首先公布，但关于 HTTRx 治疗是否降低了脊髓液中亨廷顿蛋白水平的信息——一个备受期待的“生物标志物”结果——可能需要更长时间才能实现。
开放标签扩展研究
当前的 HTTRx 试验采用盲法设计：一些志愿者接受了四次不含活性药物的注射——患者和试验人员都不知道谁接受的是药物或安慰剂。
在开放标签扩展试验（或OLE）中，盲法试验的志愿者被邀请回来接受进一步的剂量，并且每位志愿者都获得活性药物，而不是一些人获得药物，一些人获得安慰剂——通常是在盲法试验中安全尝试过的最高剂量。
Ionis 此前曾表示，如果安全性试验数据良好，可能会实施开放标签扩展研究。我们不想对一个简短的声明过度解读，但对于试验赞助商来说，进行 OLE 并不便宜，因此，这一声明无疑让我们对整个 HTTRx 项目充满乐观。
开放标签扩展研究将仅对当前试验中的志愿者开放。这意味着它将在英国、加拿大和德国的相同研究中心进行。OLE 的持续时间和具体设计尚未公布，但它将提供大量信息，供 Ionis 及其合作伙伴罗氏用于规划下一步行动。
感谢我们的英雄
开放标签扩展研究的一个重要好处是，它通过保证志愿者获得活性药物来奖励那些参与原始研究的志愿者。我们对这一声明的这一方面感到特别高兴。这项试验的参与者都是亨廷顿病家庭成员，他们付出了大量时间接受一种药物的脊髓注射，而这种药物在试验开始时从未在人体中使用过。后来入组的患者接受了比以往任何人都更高的剂量。
无论结果如何，这些志愿者都承担了个人风险，并且在大多数情况下，他们这样做是为了帮助他人而非自己。我们的整个社区都对这些英雄的勇气和奉献精神深表感激。请在社交媒体上使用 #HDResearchHeroes 标签与我们一起向他们致敬。
接下来是什么？
“Ionis 表示：“该项目的下一步将是进行一项研究，以调查使用 IONIS-HTTRx 降低突变亨廷顿蛋白是否能减缓这种可怕疾病的进展。””
开放标签扩展研究将很快开始，可能在未来几个月内。安全性试验中的志愿者将由研究中心联系，并获得有关如何以及何时可以注册 OLE 的信息。同时，仍在盲法试验中的参与者需要完成他们的参与，然后才能转入开放标签扩展研究。
如果您未参与盲法安全性试验，您将无法注册开放标签扩展研究。 除非您参与了原始试验，否则请勿联系研究中心。
2017 年底左右，我们可以期待听到关于盲法试验结果的官方声明。如果最初仅限于安全性数据，请不要失望。“安全且耐受性良好”对于亨廷顿病家庭成员来说，在进行此类试验后，无疑是天籁之音！
稍后，可能在 2018 年初，可能会有关于安全性试验中一些更具实验性结果的单独声明——例如 HTTRx 是否降低了脊髓液中的亨廷顿蛋白水平。
如果一切进展顺利，下一个重大消息可能是疗效试验的宣布，测试 HTTRx 足够长时间以确定它是否能减缓疾病进展。罗氏现在有权选择加入，接管药物开发并根据其自身的决策过程进行此类试验。运气好的话，我们可能在未来几个月内也会听到这方面的消息。
为了强调他们推进药物开发的愿望，在直接向亨廷顿病社区发布的单独声明中，Ionis 表示：“研究完成后，该项目的下一步将是进行一项研究，以调查使用 IONIS-HTTRx 降低突变亨廷顿蛋白是否能减缓这种可怕疾病的进展。”
截至目前，我们尚不清楚下一项大型研究何时开始，但我们最好的猜测是 2018 年底或 2019 年初。至于何时、多少患者以及哪些国家和地点——现在下定论还为时过早，但 Ionis 表示：“该项目未来的研究将在全球范围内进行，
对于受亨廷顿病影响的家庭来说，任何事情的进展都不够快——但这是一个值得停下来感到欣慰的时刻，因为对于这项重要的亨廷顿蛋白降低项目，迄今为止的消息都是好消息。
