新研究揭示亨廷顿病潜在生物标志物

如果一项血液检测能够提供有关亨廷顿病状态和进程的信息会怎样？这就是寻找亨廷顿病生物标志物的前提；它们将来可能有助于指导治疗决策并预测症状的变化。最近，一个跨国研究团队分析了 TRACK-HD 研究中的血液、大脑影像和临床检查数据。他们发现血液中一种称为神经丝轻链的蛋白质水平与亨廷顿病的严重程度相对应，使其成为潜在的生物标志物。

寻找亨廷顿病生物标志物

在社区对尖端科学的持续支持下，开发治疗亨廷顿病的新疗法具有巨大潜力。除了进行基础和临床研究以确定症状来源和研究新药物外，寻找准确和有效的方法来追踪亨廷顿病的进展也很重要。随着更多用于治疗和管理亨廷顿病症状的资源变得可用，医生和患者如果能够了解一个人的症状是会缓慢还是快速恶化将会很有帮助。我们还需要准确的方法来确定实验药物是否改善了大脑健康。

有一些已建立的方法来解决这些问题：我们可以评估异常运动，分析情绪和思维的变化，并对涉及亨廷顿病的大脑区域进行成像。但这些方法可能会耗费患者和医生大量时间和精力，对于尚未出现症状的风险人群可能没有参考价值。因此，亨廷顿病社区正在寻找良好的生物标志物，即可以轻松测量以预测疾病发展和治疗反应的检测方法。今天，我们很高兴地报告，英国的研究人员已经在血液中发现了一种有望成为亨廷顿病生物标志物的物质。

什么是生物标志物？

我们通常将生物标志物定义为可以预测疾病发作、进展或治疗成功的检测。这实际上意味着什么？通过一个优秀的生物标志物，在常规医疗检查中进行的简单测试就能产生足够的信息来指导当前和未来的护理决策。这在亨廷顿病以及大多数神经系统疾病中尚未实现。大脑是一个复杂的器官，与癌症或心脏病相比，治疗方法有限。

事实上，让我们以心脏病为例来更清楚地说明生物标志物的概念。就心脏健康而言，生物标志物的一个简单而普遍的例子是血压。测量血压简单、无创且成本低廉。更重要的是，一个世纪的研究已经明确地确定血压是心脏病风险的很好指标。随时间推移血压读数升高可能需要改变饮食或开具药物处方，以降低未来心脏问题的风险。如果干预措施导致血压下降，医生和患者可以合理地确信心脏病的风险现在降低了。这些决定和结论可以在不直接检查心脏的情况下做出，而且在患者身体感觉良好的时候就可以做出。

理想的亨廷顿病生物标志物应该具有类似的功能。虽然基因检测可以确定一个人是否携带亨廷顿病突变，但它不能预测发展症状的短期风险，也不能确定大脑目前可能的损害程度。我们也缺乏任何基本的化学检测来了解新治疗是否延缓了症状或减缓了损害；相反，患者必须进行频繁和长时间的测试。有发展亨廷顿病风险的人可能多年都没有症状，但想象一下，如果一个简单的年度检测可以像血压之于心脏那样提供大脑健康的指标。这些就是寻找亨廷顿病生物标志物的目标。

识别亨廷顿病的潜在生物标志物

在人类中寻找亨廷顿病生物标志物的一种方法是测量血液中多种物质的水平，然后将这些水平与症状的严重程度或大脑损害的图像进行比较。将大群人的这些数据结合起来可以确定哪些物质应该被解释为健康或损害的标志。当血液中的某种物质随着神经系统损害和症状恶化而稳定增加（或减少）时，研究人员就会开始关注 – 它可能是潜在的生物标志物。对于脑部疾病，这种搜索一直很难。这是因为脑细胞的内容很少会进入血液，而且个体之间血液物质水平的变异很大。

然而，最近由伦敦大学学院的 Edward Wild 博士领导的一项研究发现了血液中的一种蛋白质似乎具有这种特性：它与亨廷顿病的其他迹象成比例增加。为了识别这种蛋白质，研究团队分析了作为 TRACK-HD 的一部分收集的数据，这是一项为期三年的研究，研究对象包括亨廷顿病突变携带者及其未受影响的伴侣或兄弟姐妹。临床医生并不是在测试药物，而是随时间仔细观察参与者，以更好地了解亨廷顿病的发展方式。完成试验的 298 人进行了重复的脑部成像、测量运动和思维的临床检查，并提供了血液样本。他们的参与推动了多年的研究，包括这项最新的生物标志物研究。

神经丝轻链

这个故事的核心蛋白被称为神经丝轻链，或 NfL。它是神经细胞的重要结构组成部分，像雨伞的肋骨一样支撑着它们的形状。先前在 HD 和其他神经系统疾病中的研究表明，当脑细胞死亡时，雨伞会塌陷，释放出 NfL 蛋白，最终进入血液。这促使 Wild 及其团队假设，HD 影响的大脑区域受到的损害越大，血液中积累的 NfL 水平就越高。研究人员决定更仔细地研究 NfL，使用来自 TRACK-HD 参与者的血液样本、图像和检查结果。

参与者根据其 HD 状态分为几组，该状态由研究开始时的检查确定。有一个由没有突变的兄弟姐妹或伴侣组成的“对照”组。然后是四组基因携带者：（1）预计在十年或更长时间内出现 HD 症状的人，（2）预计在几年内出现症状的人，（3）有早期症状的人，以及（4）有更严重症状的人。

一个人所处的疾病“晚期”组别越高，他们的 NfL 水平就越高，并且在携带 HD 基因的人中，NfL 随时间推移而增加。重要的是，最高的 NfL 水平与对大脑的更多损害以及在运动和推理测试中较差的分数相对应。这意味着 NfL 水平是脑部健康和 HD 进展的良好指标。如果一个人在研究开始时具有高水平的 NfL 但没有症状，他们通常会在研究期间开始出现症状。因此，NfL 水平不仅与严重程度相关，还可以预测一个人是否可能很快生病。更重要的是，血液中 NfL 的水平反映了脑脊液（沐浴大脑的液体）中的含量。这表明血液测试可能能够提供关于大脑的一致信息，以代替侵入性脊髓穿刺。

NfL：作为生物标志物的未来潜力

基于所有这些原因，作者提出 NfL 可以用作反映亨廷顿病大脑当前健康状况的血液生物标志物。这是一个设计良好的实验，数据可靠，是令人兴奋的消息。但与所有研究一样，讨论这项工作的局限性很重要。

首先也是最重要的是，分析大组参与者的数据是发现一般趋势的绝佳方法，但解释不会延伸到每个个体。就像高血压表明心脏病风险而不是确定心脏病发作的日期一样，一个人的 NfL 水平不能对亨廷顿病症状或大脑健康做出精确预测。个体之间的水平差异太大，而且目前还没有足够的数据将这些发现应用于任何常规实践，比如医生办公室的简单检测。

然而，测量 NfL 水平可能是评估亨廷顿病临床研究中疾病进展的额外方法。特别有趣的是要看当前或未来的治疗是否能降低 NfL 水平，与症状改善相呼应。一个引人入胜的想法是，科学家们可以重新审视过去临床试验的样本，以建立更大的 NfL 与亨廷顿病进展关系的图景，并确定实验性治疗是否降低了 NfL，即使它们未能改善症状。

此外，在我们可以使用血液 NfL（或任何其他血液生物标志物）作为亨廷顿病神经元损害的代理指标之前，我们必须更确定血液水平与大脑水平相对应。为解决这个问题，领导最近研究的团队还发起了一个名为 HDClarity 的全球倡议，以确保全球各地的诊所以一致的方式收集和处理脑脊液样本（通过腰椎穿刺获得）。

如果关于血液/脑脊液 NfL 水平和亨廷顿病的观察在进一步审查下得到证实，我们可能就掌握了一个有用的生物标志物。值得注意的是，NfL 并非亨廷顿病特有，也被提议作为追踪其他神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病和肌萎缩性侧索硬化症）进展的标志物。我们希望它能被添加到帮助我们监测亨廷顿病和开发新疗法的资源库中。同时，研究人员将继续寻找生物标志物，以帮助指导患者和家属在治疗方案可用时做出决策。

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• Byrne、Wild 及其同事的原始研究（开放获取）