亨廷顿病中神经元迁移的益处
亨廷顿病是一种发育性疾病吗？亨廷顿病会阻止神经元在发育中的大脑中迁移，但也许我们可以让它们重新开始。
亨廷顿蛋白，即导致亨廷顿病的蛋白质，对胎儿在子宫内的发育至关重要，但我们尚不清楚它在这个复杂过程中究竟扮演了什么角色。通常，神经元在发育中的大脑深处开始生命，迁移到表面，然后与其他神经元建立连接网络，但 Sandrine Humbert 的研究小组表明，那些没有亨廷顿蛋白的神经元会停滞不前，永远无法到达它们需要去的地方。携带突变亨廷顿蛋白的神经元并不比完全缺乏亨廷顿蛋白的神经元好。然而，重新引入正常的亨廷顿蛋白，或其作用的蛋白质，可以使神经元再次正常迁移，为治疗亨廷顿病提供了诱人的新方法。
大脑是如何形成的？
当母亲的卵子与父亲的精子结合受精时，我们都以单个细胞开始生命。该细胞反复分裂，首先形成一个圆形细胞团，然后生长成一个被称为胚胎的蠕虫状结构。沿着胚胎的背部，一条狭窄的条带向内折叠，形成一根从上到下延伸的管子。正是这个“神经管”形成了我们的神经系统——我们的大脑、脊髓和所有神经。神经管壁有几层。最内层靠近充满液体的中心，神经细胞（即神经元）就在那里产生。
每个神经元伸出两根手指状的卷须，一根指向发育中的大脑外表面，另一根指向神经管中心。受此变化触发，神经元向外表面移动，并在移动过程中成熟。我们称之为迁移。最终，大脑外层充满神经元。这一层被称为皮层。一旦神经元到达大脑表面，它们会发出更多小分支，与其他神经元建立联系以传递信号。
皮层是我们所有思维过程的关键，其不同部分负责不同的功能，如感觉、运动和个性。扰乱大脑发育的疾病被称为 神经发育障碍，它们可能导致大脑结构变化，从而损害思维过程或引起癫痫发作。
亨廷顿蛋白如何影响大脑发育？
我们已经知道亨廷顿蛋白对胚胎的形成很重要，因为亨廷顿蛋白水平低的小鼠胚胎其神经系统存在缺陷，而完全缺乏亨廷顿蛋白的胚胎甚至无法存活到出生。然而，我们不知道亨廷顿蛋白在发育中的胚胎中究竟做了什么如此重要的事情！法国 Sandrine Humbert 的研究小组一直在研究这个问题。
在发育早期的小鼠胚胎中，她的研究小组关闭了神经元中的亨廷顿基因。尽管神经元成熟正常，但它们没有形成那两根卷须，也没有向大脑表面迁移，导致皮层变薄。许多神经元滞留在大脑深层，从未到达皮层。即使那些到达皮层的神经元看起来也不正常，与其它神经元的连接较少。这些缺陷并未随时间改善，在小鼠成年后仍然存在。
在神经元迁移 之后 的后期阶段使亨廷顿蛋白失活，并未影响皮层厚度，但仍限制了神经元形成的连接。
“我们现在对亨廷顿蛋白在发育中的胚胎中为何如此重要有了更好的理解，这些知识未来可能为亨廷顿病的新疗法指明方向。”
该研究小组随后将正常基因重新插入这些神经元中，结果显示它们能够再次正常迁移。
因此，我们现在看到了更多证据表明亨廷顿蛋白对大脑发育的重要性，但我们仍然不清楚它究竟是如何做到的。
亨廷顿蛋白究竟如何控制大脑发育？
亨廷顿蛋白已知与另一种名为 RAB11 的蛋白质相互作用，该蛋白质控制物质在神经元内的移动。一种被运输到迁移神经元生长臂的分子是 N-钙粘蛋白，该分子已知对神经系统的发育很重要。
当 Humbert 的研究小组使亨廷顿蛋白失活时，N-钙粘蛋白滞留在发育中神经元的中心，未能被运输到迁移细胞前缘的正常位置。然而，当神经元被指示产生 RAB11 时，N-钙粘蛋白到达了前缘。这意味着我们已经识别出亨廷顿蛋白使用的一些分子“帮手”，通过替换它们，我们可以恢复正常的大脑发育。
因此，Humbert 的研究小组已经开始揭示亨廷顿蛋白在发育中的大脑中的正常功能。然而，亨廷顿病患者并非 缺乏 亨廷顿蛋白。他们仍然产生这种蛋白质，但它是一种损害神经元的变体。那么，这与亨廷顿病有何关联呢？
那么突变亨廷顿蛋白呢？
如前所述，在小鼠胚胎中关闭亨廷顿蛋白会阻止神经元迁移到大脑表面。预期中，重新引入正常亨廷顿蛋白可使神经元到达其目的地。然而，当他们转而引入 突变 亨廷顿蛋白时，神经元仍滞留在深层。这表明突变的 HTT 蛋白在脑发育中失去了一些正常功能。
那么，异常的大脑发育会导致亨廷顿病症状吗？
Humbert 的研究小组发现，在发育中的神经元中使亨廷顿蛋白失活，会阻止它们形成正确的形状、到达大脑中的正确位置并与其他神经元建立连接。突变亨廷顿蛋白也有类似的效果。这表明亨廷顿蛋白在大脑发育中起着关键作用，但它并非独自作用……它通过控制重要蛋白质向迁移神经元前缘的运输来发挥作用。重要的是，如果能够替换这些蛋白质，就可以重新建立正常的神经元发育。
我们传统上认为亨廷顿病是一种成人发病疾病，因为症状通常在此时开始。然而，鉴于这些新证据，我们是否应该将其视为一种神经发育疾病呢？我们确实知道，在症状出现前十年或更长时间，扫描就能发现突变携带者大脑中的细微变化。另一方面，目前没有太多证据表明亨廷顿病发病前的人类大脑会出现这里描述的神经元迁移问题。为了快速获得答案，小鼠模型通常被施加在人类中从未见过的极端变化——完全的蛋白质缺失或巨大的亨廷顿病突变。如果携带亨廷顿病突变的人类发育中的大脑中也发生类似的情况，那可能要微妙得多——但这项工作可以帮助我们发现和研究它，并可能利用它来开发新药以对抗突变亨廷顿蛋白。
因此，我们现在对亨廷顿蛋白在发育中的胚胎中为何如此重要有了更好的理解，这些知识未来可能为亨廷顿病的新疗法指明方向。它还为我们提供了重要信息，有助于我们决定何时以及如何考虑使用“基因沉默”药物，以确保关闭突变亨廷顿蛋白的益处大于降低“正常”蛋白质可能带来的任何风险。
