早期接触 HD 蛋白可能导致终生症状
一项令人惊讶的新小鼠研究表明，突变 HD 基因可能在胚胎发育过程中造成部分损害
当“健康”的 HD 基因正常发挥作用时，它的众多功能之一是促进正常胚胎发育。研究人员长期以来一直认为，HD 患者遗传的“突变”HD 基因仍然能够完成这项工作，因为 HD 患者发育正常，直到生命后期才出现症状。一项令人惊讶的新发现表明，我们可能需要仔细思考这一假设！
探寻亨廷顿蛋白的功能
熟悉亨廷顿病 (HD) 的人知道，它是由一个基因突变引起的，该基因提供指令来制造一种有些令人困惑地称为“亨廷顿蛋白”的蛋白质。类似于食谱中的印刷错误，亨廷顿基因中重复的 DNA 序列 (C-A-G) 为亨廷顿蛋白的产生提供了错误的指令，最终改变其正常功能，并导致与 HD 相关的症状，例如情绪困难、情绪障碍、思维不清和运动变化。
就像一个大型工厂依赖员工的个人贡献，每个人完成小任务以确保整体顺利运行一样，体内的每种蛋白质都有一个（或多个）任务，以确保一切都井然有序地运行。当基因突变发生时——或者食谱中出现印刷错误，指令不再清晰（就像 HD 中发生的那样）——功能障碍通常是因为蛋白质不再像以前那样正常工作，或者因为“印刷错误”现在导致蛋白质做一些它以前通常不会做的事情。无论哪种情况，受影响的蛋白质都无法正确完成其任务，这最终导致与疾病相关的症状随着时间的推移而出现。
事实证明，健康的亨廷顿蛋白有许多不同的功能，这些功能在 HD 的病程中会以各种方式受损。由于这种复杂性，我们仍然不清楚 HD 中究竟出了什么问题。然而，多年来的研究使我们对亨廷顿蛋白所关联的许多重要过程有了很好的了解。值得注意的是，使用基因改造小鼠的研究表明，亨廷顿蛋白在胚胎发育和健康大脑的形成中起着非常重要的作用，因为亨廷顿基因被“敲除”——或被改变以致不再产生亨廷顿蛋白——的小鼠无法正常发育，最终无法存活出生。
除了表明我们需要健康的亨廷顿蛋白才能正常发育之外，这些及其他相关发现使一些研究人员认为，突变亨廷顿蛋白在发育过程中引起的改变可能在生命后期观察到的缺陷中起重要作用。迄今为止，研究人员已投入大量精力研究突变亨廷顿蛋白如何在成年期引起症状，但很少关注突变亨廷顿蛋白在发育过程中可能产生的（可能有害的）影响。
问题是，突变亨廷顿蛋白引起的正常大脑发育的关键改变是否会导致一系列连锁反应，从而在成年生活中引起与 HD 相关的缺陷？或者，这个过程是否与突变亨廷顿蛋白在整个生命周期中持续的毒性作用同时发生？换句话说，突变亨廷顿蛋白是在我们大脑完全发育之前、在我们大脑成年后发育完成之后，还是两者兼而有之的情况下，导致了引起 HD 症状的问题？
小鼠与人类…
“问题是，突变亨廷顿蛋白引起的正常大脑发育的关键改变是否会导致一系列连锁反应，从而在成年生活中引起与 HD 相关的缺陷？”
为了解决突变 HD 蛋白是否会导致任何在生命后期出现的发育效应，由纽约爱因斯坦医学院的马克·梅勒博士领导的一个研究小组使用了一种专门培育的 HD 小鼠模型，该模型包含一个基因开关。
该开关系统允许研究人员在基因（本例中为 HD 基因）两侧放置标记，并通过在动物生命周期的任何时候注射特殊药物来删除活体小鼠中的目标基因。这意味着研究带有这些标记包围的 HD 基因的小鼠的研究人员，可以让他们希望的任何时间段内产生亨廷顿蛋白，然后将其删除并观察之后发生的情况。
梅勒和他的同事利用了这项技术，用它来让突变亨廷顿蛋白只在发育过程中产生，然后将其沉默，以观察小鼠在生命后期是否仍然表现出 HD 症状。总之，梅勒和他的团队检查了三组小鼠：终生患有 HD 的小鼠、仅在发育期间患有 HD 的小鼠和健康小鼠。
有趣的是，结果表明，仅在发育期表达突变亨廷顿蛋白（但之后仅表达健康亨廷顿蛋白）的小鼠，表现出与终生表达突变亨廷顿蛋白的小鼠相同的许多 HD 相关症状，尽管程度略轻。
这些症状包括纹状体（HD 中受影响最严重的大脑结构）对毒素的敏感性增强、运动缺陷，以及大脑皮层和纹状体等脑区细胞之间无法相互交流——这给正常的认知和运动功能带来了大麻烦。此外，由于在发育后沉默突变亨廷顿蛋白能够部分但并非完全改善成年期的 HD 相关症状，梅勒和他的同事获得的研究结果表明，HD 相关缺陷是由突变亨廷顿蛋白在发育过程中的影响以及突变亨廷顿蛋白在整个生命周期中持续的毒性作用共同引起的。
全局
重要的是，梅勒和他的团队获得的研究结果表明，HD 相关缺陷可能部分是由突变亨廷顿蛋白在发育过程中（甚至可能在出生前）的存在引起的。尽管这些发现为科学家在进行新研究时提供了一系列重要问题，它们也对目前评估基因沉默技术作为成年 HD 患者治疗方案的研究具有启示。如果在发育过程中接触突变亨廷顿蛋白足以导致 HD 相关症状在后期出现，那么目前在成年期沉默基因的努力还有什么意义呢？
事实是，HD 动物模型中的基因沉默研究表明，减少成年小鼠中突变亨廷顿蛋白的产生量既可以改善 HD 相关症状，又可以长时间维持这些效果——这给了我们充分的理由感到兴奋并保持乐观。尽管这可能与梅勒团队的发现相悖，但他们研究中使用的基因沉默技术与目前作为 HD 患者治疗方案进行测试的沉默技术大相径庭。尽管 HD 模型系统之间的差异可能会使问题复杂化，但正是我们从个体研究中获得的累积知识塑造了我们对这种疾病的理解。现在我们又多了一块拼图，指向早期干预可能是最佳策略的观点。
“突变亨廷顿蛋白在发育早期引起的改变，可能对 HD 相关症状的产生起到超出成年期突变亨廷顿蛋白单独作用的贡献。”
值得注意的是，人类 HD 患者中出现的发育问题通常比 HD 小鼠模型中常见的要轻微得多。大多数 HD 小鼠模型依赖于极端的 HD 突变，其严重程度是人类 HD 患者遗传突变的许多倍。由爱荷华大学的 Peg Nopoulos 领导的 Kids-HD 等研究，试图识别有患 HD 风险儿童的最早发育效应。通过在当前诊断标准之前识别 HD 的关键体征和症状，Nopoulos 和她的团队希望在最早可能的时间发现新的干预或治疗机会。
结论
尽管我们早就知道亨廷顿蛋白在正常胚胎发育和健康大脑形成中起着关键作用，但梅勒博士和他的团队获得的结果表明，突变亨廷顿蛋白在发育早期引起的改变，可能对 HD 相关症状的产生起到超出成年期突变亨廷顿蛋白单独作用的贡献。尽管这最初听起来令人担忧，但在小鼠基因沉默治疗试验中获得的 promising 结果仍然让我们对这些 HD 治疗方法保持乐观。最重要的是，这项研究获得的结果表明，研究人员应谨慎对待突变亨廷顿蛋白在发育过程中的影响，并为他们提供了在未来研究中需要考虑的一系列新问题。
