2025 年 11 月：本月亨廷顿病研究进展
从干细胞“牙仙疗法”到基因疗法障碍和新的遗传学见解，11 月对亨廷顿病研究来说是重要一个月。在我们的月度总结中…
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欢迎回到 HDBuzz 月度研究综述！11 月是繁忙的一个月，从基因疗法和干细胞到 DNA 修复、遗传修饰因子和蛋白质折叠，各个领域都有新的进展。以下是关于科学家本月所学、其重要性以及它对亨廷顿病 (HD) 研究和治疗未来可能意味着什么的友好指南。
uniQure 和 FDA 在 AMT-130 审批途径上不再达成一致
uniQure 公司最受关注的亨廷顿舞蹈症基因疗法项目 AMT-130 遇到了重大监管障碍，该公司发布新闻稿称他们与美国食品药品监督管理局（FDA）的意见不再一致。 虽然该公司原本希望使用”外部对照组”（来自 Enroll-HD 等登记处的数据）来支持其批准申请，但 FDA 表示不会接受这种方法。
这并不意味着上个月分享的 AMT-130 临床试验数据不真实。但这确实意味着 FDA 希望 uniQure 在推进可能的审批之前使用更传统的比较数据。即使科学前景光明，监管策略也可能改变时间表。
这提醒我们，科学进展和监管进展并非总是同步。针对亨廷顿病的基因疗法，如 AMT-130，仍然充满希望，但审批之路可能需要更长时间或新的证据类型。
SOM3355 迈向三期临床试验
更积极的消息是，最初为其他神经系统疾病开发的药物 SOM3355，从欧洲药品管理局和美国 FDA 都收到了令人鼓舞的监管信号。 目前正在准备进行三期临床试验。 SOM3355 不是一种改变疾病进程的疗法；相反，它针对症状，可能有助于改善运动困难、行为或情绪问题。
尽管疾病修饰疗法的探索仍在继续，但以症状为重点的药物可以立即改善亨廷顿病患者的生活质量。如果三期临床试验结果呈阳性，SOM3355 可能成为治疗亨廷顿病症状的一种有价值的新选择。
一种“牙仙”干细胞疗法进入早期临床试验
一项小型临床试验测试了一种新方法：向亨廷顿舞蹈症患者输注从人类牙齿中获得的牙髓干细胞。 该治疗是安全的，一些参与者在临床测量中显示出轻微改善。 但这项研究规模较小，运行时间相对较短，而且这种方法如何发挥作用的生物学原理仍不确定。
这是一个令人鼓舞的迹象，表明研究人员正在探索大胆而多样的想法，但亨廷顿病社区应保持谨慎。在得出关于这种疗法是否真正有帮助的结论之前，需要进行更大规模的对照试验。
中间 CAG 重复序列的行为比以往认为的更像亨廷顿病
科学家们深入研究了“中间型” CAG 重复序列；这些 CAG 数量低于传统的疾病阈值但高于典型的”正常”范围。 使用超敏感方法，他们发现即使这些中间等位基因也可能发生体细胞扩增，这与驱动亨廷顿舞蹈症发病和进展的 DNA 不稳定过程相同。
令人惊讶的是，这种扩增并不能准确预测症状或疾病。具有相似重复序列不稳定性的个体在临床结果上差异很大。这支持了亨廷顿病风险存在于一个连续谱上的观点。CAG 长度很重要，但它并非宿命，DNA 修复、遗传修饰因子和其他生物学因素可能会显著改变这种风险。
破解 DNA 修复结构：MutSβ 成为焦点
亨廷顿病中的重复序列扩增受到 DNA 错配修复的强烈影响，这是细胞用于修复 DNA 复制错误的系统。研究人员揭示了 MutSβ 的新高分辨率结构，MutSβ 是参与 CAG 重复序列不稳定性的关键修复复合物之一。
这些结构展示了 MutSβ 如何识别并结合 DNA 环（包括由重复 CAG 序列形成的环），并暗示了为什么其活性有时会适得其反。了解这些分子机器可以帮助科学家设计减缓或阻止体细胞扩增的疗法，从而可能延缓亨廷顿病患者的发病或减缓其进展。
一个微小的基因调整，增强细胞的“清理队伍”
新发现的基因变异可能有助于延迟亨廷顿舞蹈症发病，通过提升细胞的回收和清理通路，特别是自噬作用（细胞用来清除受损蛋白质和废物的系统）。 这是越来越多研究的一部分，表明基因修饰因子（HTT 以外的基因）可以加速或延迟症状。
修饰因子正在改写亨廷顿病的故事。即使具有相同 CAG 重复序列长度的人，其发病年龄也可能大相径庭。了解这些修饰因子可能有一天会帮助研究人员设计出模仿其保护作用的疗法。
解开亨廷顿病中的蛋白质折叠之谜
扩增的亨廷顿蛋白可能错误折叠并形成有害聚集体，但这一过程的细节一直难以确定。新的结构生物学工具使研究人员能够更清楚地了解扩增蛋白如何错误折叠，以及 这种错误折叠如何导致毒性。
文章标题中的比喻恰如其分：想象一下，试图折叠一件袖子突然比预期长三倍的衬衫。更好地理解错误折叠为新策略打开了大门，例如稳定亨廷顿蛋白、阻止聚集或帮助细胞更有效地清除错误折叠蛋白的分子。
本月我们学到了什么
纵观 11 月的文章，有几个主题浮现：
1. 风险和进展是微妙的
中间 CAG 等位基因和遗传修饰因子表明，亨廷顿病可能比单一基因改变更为复杂。
2. DNA 修复仍然是亨廷顿病生物学的关键驱动因素
多项研究指出体细胞重复序列扩增是核心参与者，也是未来疗法的靶点。
3. 探索性科学蓬勃发展
从遗传变异的高分辨率蛋白质结构来看，基础研究继续揭示亨廷顿病的分子基础。
4. 临床创新正在拓宽
基因疗法、小分子甚至干细胞方法都在探索中，每种方法都有其自身的挑战和机遇。
5. 监管机构与行业的一致性很重要
AMT-130 的故事表明，即使是前景光明的科学也可能遇到障碍。耐心和坚持是进步的一部分。
展望未来
随着 2025 年接近尾声，亨廷顿病研究比以往任何时候都更加活跃、更具跨学科性，并且在全球范围内联系更紧密。无论是遗传修饰因子、新药靶点还是下一代临床试验，许多方面都在同时积聚势头。
敬请关注 HDBuzz 年终回顾，我们将回顾 2025 年最重要的亨廷顿病研究故事，并展望未来。
