发现重要新靶点：DNA修复蛋白“ATM”在亨廷顿病中过度活跃
亨廷顿病导致通常有益的“ATM”蛋白变得有些过度活跃。现在我们可以寻找药物来使其平静下来
加州大学洛杉矶分校杨实验室最近的一项研究为预防亨廷顿病神经元损伤提出了新思路。该策略是降低一种过度活跃的蛋白质ATM的活性。在神经元内部，ATM在修复细胞基础设施方面发挥着关键作用，有点像桥梁检测员，但扩增的亨廷顿病蛋白可能导致ATM错误判断DNA损伤。
自然界的检测员、修复团队和拆除小组
ATM实际上与自动取款机无关。ATM是“共济失调毛细血管扩张突变”的缩写，因为它是一种可导致名为共济失调毛细血管扩张症的运动障碍的基因，但它也可能在亨廷顿病中发挥作用。
ATM在细胞中的功能有点像建筑检查员。当桥梁老化时，它们常常会生锈，需要更换部件以确保道路安全。大多数桥梁每年至少由配备攀爬设备的无畏工程师检查一次，他们会确定桥梁是否可以修复，或者是否需要废弃。
在我们的细胞内部，DNA也会随着年龄增长而出现磨损，结构中会产生裂缝甚至断裂。这种DNA损伤是正常衰老过程的一部分，但在亨廷顿病患者中，它出现得比预期更早，或比预期更频繁。在亨廷顿病细胞和动物模型中也观察到DNA损伤。
ATM蛋白的工作是检测这种DNA损伤，然后停留在损伤部位，召集一支专门的蛋白质团队进行修复。如果损伤过大，ATM会激活另一组蛋白质，一种拆除小组，它们会废弃并清除含有受损DNA的细胞。这是一项棘手的工作——一个过于热心的检查员可能会过早地废弃一个结构，而一个不细心的检查员可能无法检测和修复结构损伤。
做出正确的判断
实际的桥梁检测员通常通过对讲机与他们的团队沟通。在细胞中，沟通是通过将称为磷酸基团的化学标记附着到正确的蛋白质上来完成的。ATM通过“磷酸化”一种名为H2AX的蛋白质来召集修复团队。H2AX随后在DNA结构断裂部位稳定下来并启动修复。如果损伤过于严重，ATM可以磷酸化另一种名为p53的蛋白质，它会召集拆除小组而不是修复团队。拆除小组通过一个称为细胞凋亡或程序性细胞死亡的过程关闭整个细胞。不用说，如果错误地召集了拆除小组，可能会出现很多问题。
杨实验室的研究表明，亨廷顿病中ATM信号传导增加，并且这种信号传导可能出现异常。当携带亨廷顿病突变的细胞受到应激时，它们表现出比预期更多的H2AX磷酸化和更多的细胞死亡。在亨廷顿病患者的脑组织中也发现了过量的H2AX磷酸化，尤其是在已知易受亨廷顿病影响的脑区。
“目前，我们尚不清楚亨廷顿病蛋白如何导致ATM信号传导异常。但降低ATM活性可能是一种治疗亨廷顿病的新希望，或许还能预防亨廷顿病突变造成的损伤。”
问题在于亨廷顿病中额外的ATM信号传导是好事还是坏事：在易受损的脑区，亨廷顿病可能导致更多的DNA损伤，因此ATM通过向H2AX发出信号进行修复可能是正确的做法。另一方面，如果过度活跃的ATM信号传导是扩增的亨廷顿病蛋白造成的有害影响之一，那么它可能成为潜在疗法的良好靶点。
少即是多
ATM对正常健康至关重要——ATM基因两个拷贝都发生突变的患者患有一种名为共济失调毛细血管扩张症的严重疾病。然而，仅拥有一个功能性ATM基因拷贝（半剂量）似乎不会引起任何症状。
考虑到这一点，杨实验室着手通过多种方式研究ATM信号传导。他们首先减少了在培养皿中生长的亨廷顿病细胞中产生的ATM量，发现阻断ATM信号传导实际上使细胞更健康。不知何故，ATM信号传导可能一直在亨廷顿病细胞中召集拆除小组而非修复团队。
研究团队随后观察了携带亨廷顿病突变的果蝇，这些果蝇在攀爬试管时协调性存在问题。他们培育出携带半剂量ATM（仅一个果蝇ATM基因拷贝）的亨廷顿病果蝇。这些果蝇比普通的亨廷顿病果蝇更擅长攀爬。
最后，当研究人员将“半剂量ATM”小鼠与亨廷顿病小鼠进行杂交时，他们发现了最令人信服的结果——亨廷顿病小鼠看起来很健康！ATM减少的亨廷顿病小鼠比ATM正常量的亨廷顿病小鼠活动能力更好，抑郁迹象更少，聚集体更少，脑萎缩也更轻。换句话说，拥有正常ATM一半的量可以预防亨廷顿病引起的一些问题。
将ATM靶点纳入研究重点
可以用一种称为抑制剂的小分子药物来降低ATM的活性。研究人员将ATM抑制剂应用于培养皿中生长的神经元，发现它保护了细胞免受亨廷顿病蛋白造成的损伤。这为开发用于治疗亨廷顿病的ATM抑制剂药物开辟了可能性。
目前，我们尚不清楚亨廷顿病蛋白如何导致ATM信号传导异常。但另外两项研究也注意到了同样的情况，这种独立重复极大地增强了我们对方向正确的信心。综合来看，这些研究结果表明，降低ATM活性可能是一种治疗亨廷顿病的新希望，或许还能预防亨廷顿病突变造成的损伤。
