阐明亨廷顿病的发展过程
研究人员利用具有发光脑细胞的小鼠来破译神经退行性变的第一步
亨廷顿病 (HD) 的发展是一个漫长的过程，大脑中的最初变化甚至在我们看到患者出现症状之前就已经发生了。因此，将精力集中在治疗最早期的变化上，将问题扼杀在萌芽状态是有意义的。但是，这些变化是什么？我们又该如何针对它们？最近的一项研究确实为此问题带来了一些启发。英国诺丁汉大学医学院和巴布拉罕研究所的研究人员通过制造具有发光脑细胞的 HD 小鼠，发现一些最早期的变化发生在这些细胞开始死亡之前，而且发生在 HD 研究人员以前从未想过要研究的大脑区域。
开启彩色光的魔力
所讨论的小鼠只有一小部分脑细胞（称为神经元）被点亮，这是有充分理由的。神经元可以被认为是微型信息处理器，它在称为“树突”的输入结构处接收传入信号，在细胞体或“胞体”中处理信息，然后通过称为“轴突”的长而细的导线传输信号。
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信息被传递到下一个神经元的树突，以在极其复杂的网络中传播信息——这些信息协调着我们的每一个想法、行动和身体功能。这种复杂性意味着神经元密集地分布在大脑中各种其他细胞和物质之间。因此，就像怀旧的 Lite-Brite 玩具一样，照亮一小部分神经元并让其余部分保持黑暗，可以呈现出一幅清晰的画面。
神经元难以在大脑中研究的另一个原因是神经元的“输出线”，即轴突，可以延伸很长的距离。例如，控制您身体运动的神经元的胞体位于皮层中，但它们的轴突一直向下延伸到脊髓。对于一个微小的细胞来说，这是一段漫长的旅程！
点亮一个完整的细胞，研究人员可以追踪单个神经元从其树突输入点，穿过胞体，沿着轴突一直到其在另一个大脑区域的最终目的地。这意味着他们可以询问轴突的异常是否与该特定轴突所属细胞的其余部分的变化有关。了解神经元的哪个部分首先生病可以帮助科学家了解 HD 中最早出现哪些问题。
以这种方式照亮了两种不同的 HD 小鼠模型的神经元：一种“转基因”模型和另一种“敲入”模型。他们使用的特定转基因小鼠经过改造，携带一小段突变的 HD 基因。另一方面，敲入小鼠已将导致 HD 的扩展“敲入”到其天然小鼠版本的亨廷顿基因中。
这两种小鼠模型之间的主要区别在于它们生病的速度和严重程度。转基因模型进展得更快（在 12 周时出现症状，而敲入模型在 12 个月时出现症状），这可能是有利的，例如，可以更快地获得有关潜在药物化合物的答案。敲入模型需要更长的时间才能生病，并且症状不太剧烈（有时更难以测量），但更接近 HD 患者的情况，使其成为更准确的模型。通常在研究中，准确性和速度之间需要权衡，这两种不同的模型就是这种情况。
导线中的凸起
“在考虑如何治疗细胞之前，我们需要考虑细胞的哪些部分生病了”
虽然 HD 是一种脑部疾病，但 HD 中发现的问题并非均匀分布在整个大脑中。已知某些大脑区域的细胞比其他区域更早生病和死亡。大脑深处的一个小区域，称为“纹状体”，是 HD 中大脑最脆弱的部分，几乎在疾病过程中消失。
为了研究 HD 小鼠的这个大脑区域，研究小组比较了每种模型在各自疾病早期和晚期阶段的发光神经元。令人惊讶的是，在转基因小鼠中，发现纹状体的神经元是正常和健康的，尽管事实上这些小鼠有许多症状。这表明，除了纹状体中神经元的明显死亡或功能障碍之外，其他因素也必须导致在这些小鼠中看到的类似 HD 的症状。
至于敲入模型，虽然早期小鼠的纹状体中有正常、看起来健康的脑细胞，但晚期小鼠的轴突中显示出隆起的肿胀区域。请记住，轴突是神经元的传输线，将其信息传递到大脑中的其他细胞。
轴突肿胀在衰老过程中和某些脑部疾病中自然发生，但在敲入 HD 小鼠中发生得更早且更频繁。与此同时，每个轴突的相应胞体（细胞体）和树突（输入结构）仍然看起来很健康。这非常有趣，因为它表明在这种准确的小鼠模型中，轴突的变化是最先被看到的。
如果我们假设这种温和的小鼠模型代表了 HD 大脑中出现问题的早期阶段，那么这些结果可能有助于我们将精力集中在研究神经元的正确部分，特别是轴突。有大量证据表明 HD 中存在轴突问题，这些结果进一步支持了这样一种观点，即这些问题值得在 HD 中加以理解。
然而，研究人员并不满足于只研究纹状体的变化，他们广泛地观察了其他大脑区域，希望能够识别 HD 大脑中的其他早期变化。令人惊讶的是，轴突肿胀最多的区域是纹状体附近的一个结构，称为终纹，它与焦虑相关的行为有关。
即使在疾病进展的早期阶段，终纹中的轴突也显示出肿胀，并且在晚期阶段变得更糟。再一次，每个受影响的轴突都可以追溯到其胞体（在另一个称为杏仁核的大脑区域），并且这些细胞体仍然健康。这表明这个大脑区域也值得在 HD 中额外关注。
及时的一克胜过九克
我们永远不会厌倦地说，即使是基因改造的小鼠也不是 HD 患者，也没有任何小鼠模型能够告诉我们关于 HD 大脑中发生的一切。但是这项研究的结果告诉我们，至少在与 HD 更相似的模型中，轴突在其他神经元部分之前就表现出退化。在考虑如何治疗细胞之前，我们需要考虑细胞的哪些部分生病了，虽然敲入小鼠模型有其局限性，但它是研究 HD 期间轴突退化的一个好地方。
这项工作还告诉我们，HD 大脑中第一个衰退的部位可能毕竟不是纹状体。可以肯定的是，我们可能遗漏了一些重要信息，因为并非所有纹状体的神经元都通过发光技巧变得可见。但我们当然有一个新的大脑区域需要探索，如果事实证明它是退化的开端，那么它将成为在损害开始之前阻止损害的疗法的有吸引力的目标。
