鼠与人：利用动物模型研究亨廷顿舞蹈症
亨廷顿舞蹈症的动物模型：它们告诉我们关于该疾病的信息，以及它们如何帮助开发新的疗法
您可能比您想象的更像一只小鼠！如今，科学家们可以使用“模型”小鼠、果蝇、绵羊和其他动物来研究 HD。但是，这些模型如何帮助我们了解 HD 以及如何治疗它？依赖动物模型有哪些缺陷？
胡须和尾巴能告诉我们关于 HD 的什么信息？
关于 HD 的大量知识都可以追溯到动物研究的科学发现。然而，为人类疾病创建模型对于科学家来说是一项棘手的任务。“动物模型”是我们用来称呼那些经过基因改造以包含产生人类疾病症状的突变疾病基因的动物。这些模型在科学领域取得了重要发现，并且在小规模研究人类疾病方面非常有用。
动物模型可以告诉我们很多事情，如果我们仅限于研究人类，这些事情是不可能实现的，或者需要花费太长时间。所有医学动物研究都受到非常严格的规则的约束，以确保良好的福利标准并最大限度地减少痛苦。
帮助我们研究 HD 的动物种类之多可能会让您感到惊讶。许多动物与人类惊人地相似，因为它们具有相同的器官，以相同的方式执行相同的功能。有趣的是，用于治疗动物的药物中，近 90% 与用于治疗人类的药物相同或非常相似。动物模型的另一个优点是可以一次研究大量动物。科学家不能仅对单个动物或人类进行实验，并且在大量动物身上测试疗法比在人身上测试更安全。
动物如何患上 HD？
尽管动物与人类有相似之处，但它们不会自然地患上亨廷顿舞蹈症。遗传技术的进步使得“转基因”动物模型的开发成为可能，这些模型在其 DNA 中插入了突变的疾病基因，导致它们患上具有人类 HD 某些特征的疾病。
突变基因是使用 重组 DNA 技术 插入的——这项技术很像拼图游戏，其中不同的碎片实际上是 DNA。将这些动物注射到已完成的拼图中，然后将其包含在生物细胞中，以将它们变成生产异常蛋白质的“工厂”。在 HD 的情况下，这些动物成为产生突变亨廷顿蛋白的动力源，突变亨廷顿蛋白是该疾病的标志性蛋白质。这使得科学家能够以我们可以研究的方式对 HD 进行建模。
除了生产基因改造动物外，科学家还可以通过使用注射毒素造成的人为损伤，或通过手术破坏大脑中受 HD 影响的特定区域（如纹状体）来研究动物的 HD 的某些特征，从而导致患者出现运动障碍。这有助于研究人员了解疾病早期大脑某些区域开始减少时发生的情况，但与使用基因操作相比，这是一种不太准确的疾病建模方法。
不要忘记小家伙
并非所有科学家使用的模型都是毛茸茸的动物。在研究 HD 时，我们可以从最小的层面开始——想想微观层面！酵母细胞等细胞模型和果蝇等不太复杂的动物为科学家提供了快速而强大的信息，以了解导致 HD 的原因。例如，果蝇与人类共享至少 50% 的 DNA，并且具有完全正常的大脑，可以进行视觉、嗅觉、学习和记忆。
这些更简单的模型允许在研究的早期阶段更快地测试理论和药物。但是，它们并没有讲述整个故事。为此，我们需要继续在我们的动物王国中攀登阶梯。
“实际上，没有所谓的‘亨廷顿舞蹈症小鼠’——但您有时可能会听到对这些动物的描述”
大多数疾病研究都使用小鼠，原因有很多，包括它们的可用性、低使用成本，以及因为它们相对容易进行基因改造。我们与我们毛茸茸的小伙伴分享许多基因——大约 99% 的人类基因都有小鼠等效基因。
为 HD 开发的第一个小鼠模型之一被称为 R6/2 模型。该模型表达 HD 基因的一小部分，并在出生后一周内出现 HD 症状，并在 4-5 个月后死于该疾病。将其与 2 年的正常小鼠寿命进行比较！虽然这使得研究进展得更快，但它使得小鼠与大多数 HD 患者非常不同，在 HD 患者中，疾病通常在生命后期开始。
开发了另一种类型的小鼠模型，目的是更接近人类疾病。这些被称为 敲入 小鼠。在这里，科学家可以用人类拷贝替换（或“敲入”）HD 基因的特定区域。在 HD 的情况下，引入的是异常长的“CAG 重复”DNA 序列，这是人类 HD 的原因。
这些敲入小鼠会出现较轻的症状，进展非常缓慢，但它们与人类 HD 患者更接近的遗传相似性使它们成为了解由突变引发的早期事件的宝贵工具。
其他啮齿动物模型包括 YAC 和 BAC 小鼠，它们具有额外的 DNA 块，可以告诉细胞制造整个人类亨廷顿蛋白。现在我们也有 HD 的大鼠模型了。只要记住物种的怪癖和特定的基因操作，每种模型都可以为我们提供额外的信息。
了解您的局限性
尽管它们在测试药物有效性方面很有用，但动物和人类之间存在许多差异，这会使科学家的事情复杂化。例如，尽管在 HD 小鼠中观察到明显的脑萎缩，但它们的大脑显然受到与人类患者不同的影响。小鼠大脑几乎没有神经元死亡的证据，并且仅在疾病后期才出现。这与人类 HD 形成对比，在人类 HD 中，当症状开始时，关键大脑区域中的许多神经元已经死亡。
另一个问题是，这些较小的模型不能完全模仿在人类中看到的 HD 症状。例如，HD 人类患者通常表现出“舞蹈症”或不自主的舞蹈样动作，而动物模型则没有。科学家必须想出巧妙的方法来测量动物的运动问题，例如测试动物在旋转杆上跑得有多好——就像伐木工人试图留在旋转的木头上一样。具有 HD 突变的小鼠会更快地掉下来，这表明它们确实存在运动问题，即使它们没有患上舞蹈症。科学家可以使用这些类型的测试和“谜题”来观察动物的行为和思维能力。
这些差异表明了一些非常重要的事情，这些事情经常被忽视：实际上，没有所谓的“亨廷顿舞蹈症小鼠”，但您有时可能会听到对这些动物的描述。有些模型比其他模型更准确，但没有一个是完美的。事实上，唯一“完美”的模型是患有 HD 突变的真正的人。
由于动物模型的这些缺点，在小鼠身上有效的药物在人体试验中 不起作用 也就不足为奇了。将各种药物注射到小鼠等较小动物模型的大脑中相对容易。这通常是 HD 家庭听到许多有希望的疗法似乎从未在人类身上起作用的原因。虽然治疗可能在实验室小鼠中效果很好，但将药物输送到较大的人脑中对于 HD 治疗来说是一个特殊的问题。
鉴于小鼠模型的这些问题，科学家可以做什么？一种可能更好地预测什么在人类身上起作用的方法是转向更大的模型，例如绵羊、猪和猴子，这些模型可能更接近地模拟人类 HD。
为什么是绵羊？
绵羊有很大的大脑，而且非常聪明！澳大利亚、新西兰和英国的科学家开发了一种基因改造的绵羊模型，希望研究亨廷顿舞蹈症如何影响人类，以及我们如何能够治疗一个大的大脑。绵羊的大脑结构和行为与人类非常相似。例如，它们富有表现力，可以识别人脸，并且具有长期的记忆力。这使得研究人员能够开发类似于给予人类的认知测试，以研究 HD 的完整进展。缺点是绵羊研究比小鼠研究慢得多：第一只 HD 模型绵羊于 2007 年出生，到 2012 年，这些绵羊仍然没有任何明显的 HD 迹象！
谁带来了动物园？
使用灵长类动物，例如 HD 恒河猴模型，可以解决其中的一些问题，部分原因是它们在基因和身体上与人类非常接近。猴子的大脑与人类非常相似，这使得它们成为一种非常有用的模型，但它们也带来了高昂的成本和自身的伦理问题。它们似乎模仿了人类身上发生的一些 HD 的特征，例如大脑萎缩和类似于人类患者身上看到的运动障碍。
从笼子到床边
我们希望本概述有助于解释动物模型如何以及为何能够帮助我们了解 HD 并开发治疗方法。研究人员认为，这些模型是为人类创造有效治疗方法道路上的关键一步。没有一个是完美的，但通过使用从亨廷顿舞蹈症模型中收集的信息来构建一幅图景，我们可以弄清楚哪些发现和药物可能最适合在所有“模型动物”中最重要的一种动物身上进行测试：人类。
