重新定向细胞内的亨廷顿蛋白
加拿大团队解码了重新定向细胞内亨廷顿蛋白的标签，帮助解释了它如何变得有毒
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突变亨廷顿蛋白会导致亨廷顿舞蹈症，但并非所有突变亨廷顿蛋白都具有相同的毒性。它在细胞内的具体位置对细胞是否能够处理突变蛋白有重大影响。新的研究正在帮助理解在细胞内移动突变亨廷顿蛋白的信号，并为如何降低其毒性提供线索。
亨廷顿蛋白——及其邪恶的孪生兄弟
虽然亨廷顿舞蹈症是由于基因异常引起的，但我们知道它对细胞造成的损害是由于突变亨廷顿蛋白。HD 基因是制造亨廷顿蛋白的一组指令。在患有 HD 的人和注定会患上该疾病的人中，遗传指令开始时的“拼写错误”会导致蛋白质的特定部分比正常情况更长。称为“谷氨酰胺”的过多构建块粘在一起位于蛋白质的一端。
在蛋白质的开头有太多的谷氨酰胺块会产生灾难性的影响，并且是导致突变亨廷顿蛋白有害影响的原因。
亨廷顿舞蹈症研究人员的主要工作之一是弄清楚突变蛋白与正常蛋白究竟有何不同，以及这些差异如何导致其损害细胞。关于蛋白质导致损害的方式的每一个新信息，都是寻找减缓疾病的治疗方法的可能线索。
Ray Truant 是加拿大安大略省麦克马斯特大学的亨廷顿舞蹈症研究员。Truant 和他的科学家团队多年来一直在研究亨廷顿蛋白，并分享了许多关于其如何工作以及在亨廷顿舞蹈症中如何出错的重要见解。
N 端片段
亨廷顿蛋白是一种大型蛋白质，因此一次性研究所有蛋白质非常困难。在 1993 年发现该基因后，很快发现突变蛋白中最有害的部分位于最开始附近。科学家们将亨廷顿蛋白的这一部分（包含额外的谷氨酰胺）称为“N 端片段”。
除了在 HD 中发生突变的关键区域外，亨廷顿蛋白的这个 N 端片段还有许多其他有趣的特征。科学家们已经研究了它近 20 年，并且仍在发现这种短蛋白片段的许多意想不到的特性——这些特性对细胞有很大的影响。
细胞中的行李处理
Truant 的实验室已经发现，亨廷顿蛋白的前 17 个氨基酸构建块似乎特别重要。它们的行为有点像整个蛋白质的“地址标签”。
根据细胞发生的情况，小的化学“标签”可以连接到前 17 个氨基酸，或者被移除。然后，细胞的运输机制可以像条形码一样读取这些标签。根据存在的标签模式，亨廷顿蛋白会被移动到细胞中的不同位置。因此，尽管这 17 个氨基酸只是整个亨廷顿蛋白的一小部分，但它们可以对蛋白质的位置和功能产生巨大的影响。
这些小标签的添加和移除被称为“翻译后修饰”。“翻译”是使用我们基因中的 DNA 指令构建蛋白质的过程，因此“翻译后”仅表示“在蛋白质构建完成后”。
神奇的数字：13 和 16
“亨廷顿蛋白第 13 和 16 个氨基酸上的特定标签有助于确定它是否最终进入细胞核。”
理解翻译后修饰在 HD 中非常重要，因为它似乎会影响蛋白质的有害程度。例如，在 2009 年，UCLA 的 William Yang 小组发现，添加这两个标签可以防止 HD 模型小鼠出现症状。这些标签连接到亨廷顿蛋白的第 13 和 16 个氨基酸构建块。
由于这两个化学标签似乎对突变亨廷顿蛋白的毒性至关重要，因此详细了解它们非常重要。Truant 的团队着手研究这两个标签对蛋白质最终所处位置的影响，以及它在那里造成的危害程度。
他们发现了什么？
首先，研究人员在活细胞中研究了蛋白质，这些细胞在实验室的培养皿中生长。他们对细胞进行了基因改造，使其仅产生亨廷顿蛋白的前 17 个氨基酸块，他们称之为 N17。N17 亨廷顿片段连接到一种发黄光的水母蛋白上。这使得可以观察到 N17 片段在细胞内移动。
Truant 的团队发现，当亨廷顿蛋白的短片段在关键的第 13 和 16 位点被标记时，它 更 有可能最终进入细胞核。
细胞核是细胞中非常重要的部分——它是 DNA 存储、复制和读取的地方。许多研究人员认为，当亨廷顿蛋白进入细胞核时，它对细胞的毒性更大。但当它在细胞核外时，它也会造成伤害，因此找出它最危险的地方非常重要。
该团队更进一步，表明亨廷顿蛋白存在于细胞核内非常特定的位置。他们还开发了新技术来仅观察蛋白质的标记版本，而不是所有漂浮在周围的未标记副本。这些工具对于未来研究该标记过程在 HD 中所起的作用非常有用。
药物呢？
这项工作表明，亨廷顿蛋白第 13 和 16 个氨基酸上的特定标签有助于确定它是否最终进入细胞核。这导致了一种想法，即改变这些氨基酸标记的药物可能能够减少对细胞的损害。
这样的药物如何起作用？或者，用药物猎人的话说，它的“靶标”是什么？
嗯，化学标签通过称为“激酶”的蛋白质机器连接到亨廷顿蛋白。它们由其他称为“磷酸酶”的机器移除。激酶有点像订书机，而磷酸酶更像起钉器。
根据 Truant 的工作，降低激酶“订书机”活性的药物应减少亨廷顿蛋白上的标签，使其远离细胞核。下一步将是查看蛋白质最终所处的位置，以及这是否使其毒性更大或更小。
为了测试这种方法，Truant 的团队使用了许多已知靶向激酶的不同药物。这些“激酶抑制剂”化学物质可以帮助科学家发现哪种特定的激酶可能正在标记他们最喜欢的蛋白质。通过阻断特定的激酶，然后使用他们开发的新工具来寻找标记的亨廷顿蛋白，研究人员可以发现哪些激酶正在进行标记。
在测试了阻断 80 种不同激酶的药物后，该团队发现一种称为“酪蛋白激酶 2”（或“CK2”）的特定激酶特别重要。正如预期的那样，阻断 CK2 的药物导致亨廷顿蛋白在关键位点的标记 减少 很多。它们具有将亨廷顿蛋白排除在细胞核之外的效果，而是将其靶向细胞的“蛋白质工厂”部分，即内质网或“ER”。在此过程中，蛋白质对细胞造成的损害增加了。
等等，他们使蛋白质更有毒了？!
当然，一种使亨廷顿蛋白 更 有毒的药物与我们希望在人身上实现的目标完全相反。因此，不要急于冲到药店并要求购买一瓶 CK2 抑制剂。
如果这项工作将导致亨廷顿舞蹈症患者的治疗方法，我们将需要更多的标记亨廷顿蛋白，而不是更少。不过，在这个早期阶段，Truant 的团队只是试图弄清楚哪种激酶是最强大的靶标。
通过使用阻断 CK2 的药物使细胞的情况变得更糟，他们能够确认 CK2 在我们感兴趣的标记过程中很重要。未来的工作现在可以 направлена на 理解如何实现相反的效果并使亨廷顿蛋白的毒性降低。
这项在培养皿中的细胞中进行的工作距离产生可用于患者的治疗方法还有很长的路要走。但这是向前迈出的重要一步，它有助于我们理解亨廷顿舞蹈症中细胞损伤的关键参与者之一，并为研究人员打开了一扇新的大门，以研究未来的治疗方法。
本文已于 6 月 27 日更新，以澄清标记和阻断 CK2 药物的效果。
