采访：诺华公司全球神经科学负责人格雷姆·比尔贝
HDBuzz 采访制药巨头诺华公司全球神经科学负责人格雷姆·比尔贝，了解他们的亨廷顿病研究
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诺华公司作为全球最大的制药公司之一，在过去五年中一直致力于亨廷顿病的治疗研究。HDBuzz 采访了诺华公司全球神经科学负责人格雷姆·比尔贝，以了解他们的进展。
制药公司不关心亨廷顿病，对吗？
询问任何定期参加亨廷顿病会议的科学家，您都会了解到全球亨廷顿病研究界独特的合作精神，以及亨廷顿病家庭与致力于寻找治疗方法的临床医生和科学家之间的密切关系。
然而，制药行业参与亨廷顿病研究在历史上一直很少见。制药公司因主要关注那些可能最有利可图的常见疾病而获得了一些声誉。甚至有一个名称——“孤儿病”——用于指代那些罕见以至于制药公司对其进行研究不具经济意义的疾病。
在过去几年里，这种情况对于亨廷顿病来说已经开始改变。制药公司对亨廷顿病的兴趣日益增加，一些公司已开始投入大量资源开发治疗方法。其中一家公司是诺华——全球第五大制药公司，据业内人士称，它在生产成功新药方面表现最佳。诺华公司已有一个科学家团队致力于亨廷顿病研究五年，正如我们将看到的，他们取得了令人瞩目的进展。
在最近于棕榈泉举行的 CHDI 治疗学会议上，HDBuzz 采访了诺华公司全球神经科学负责人格雷姆·比尔贝博士，以了解诺华公司的亨廷顿病研究项目。
诺华公司为何研究亨廷顿病？
我们首先问比尔贝，为什么诺华公司会涉足亨廷顿病研究，因为从财务角度来看，研究更常见的脑部疾病可能更明智。他回答说，亨廷顿病和阿尔茨海默病等退行性脑部疾病都“是慢性的，进展缓慢，非常棘手”，这使得它们研究成本高昂且难以治疗。此外，大多数此类疾病是随机发生的：“我们并不真正知道我们将要治疗哪些患者”，因此开发预防药物就更难了。经过长时间的尝试，制药行业发现处理退行性脑部疾病非常令人沮丧，有数百万受影响的人，但成功案例却寥寥无几。
比尔贝说，亨廷顿病有所不同。因为我们确切知道导致亨廷顿病的基因突变，所以“我们相信我们能战胜困难。我们知道患者是谁，这使得药物发现的整个过程、如何测试您的药物以及它应该对哪些患者起作用，都变得更具可预测性。”
对于诺华公司而言，了解亨廷顿病背后的基因问题所带来的价值远不止于此。比尔贝说：“要了解一种疾病，您必须了解其生物学机制。”他在药物开发方面的理念很简单。“我们治疗疾病的策略是基因、通路、患者。”他说，知道是什么基因问题导致亨廷顿病是一个巨大的优势。“我们这里有一个基因——我们正在努力弄清楚它究竟做什么，我们想知道它的通路、它的作用机制——它是如何损害细胞进而损害有机体的。”从那里，研究人员可以确定最有希望的“靶点”——从基因到患者通路中的各个步骤，药物可能能够改变这些步骤。
“我们有三种方法，其中一种我希望今年能将其推进到临床试验阶段”
诺华公司的亨廷顿病项目
谈到具体细节，我们问比尔贝，诺华公司认为哪些靶点最有前景。他回答说：“我们认为这种疾病是由于突变蛋白质的积累造成的，因此，最直接的药物开发方法是去除这种蛋白质。”他的团队主要致力于开发能够增强细胞自然清除有害蛋白质能力的药物。
诺华公司五年来的进展如何？他说：“我们已经在测试用于亨廷顿病运动障碍的药物‘AFQ056’。对于减缓疾病进展的治疗方法，我们有三种途径，其中一种我希望今年能将其推进到临床试验阶段。因此，在药物发现方面，我非常高兴我们能在五年内获得一种将进入患者试验的药物。”
五年听起来可能很长，但根据比尔贝开发新药的经验，这已经相当快了。他说，要获得成功的治疗方法，“通常需要投入十年甚至更长时间。这需要很长时间。它需要毅力和长远的眼光。现在还处于早期阶段，但我们充满希望。”
开发新药也不便宜，制药公司能为疾病社区带来的一项重要贡献是，使治疗成为现实所需的巨额前期投资。他说：“进行药物发现，在找到一种真正进入药房的药物之前，您可能要投入数十亿美元来探索各种可能性。”
为什么制药如此困难？
比尔贝说，这个过程如此昂贵，是因为他所说的“损耗”。这意味着，绝大多数在首次探索时看起来很有前景的想法，最终都未能转化为有效的药物。他说：“您可能会从一万个想法开始，然后可能会对其中一百个想法进行研究。等到进入人体试验阶段时，这上百个想法本应转化为上百种药物，但事实并非如此——您可能只剩下两三种药物，其中一种可能最终进入患者市场。每一次成功都在为所有失败的项目买单。”
图片来源：诺华公司
为什么这么多好想法未能转化为药物治疗？比尔贝说，很多事情都可能出错，因为亨廷顿病等疾病非常复杂。有时，一个有前景的靶点在更深入的研究后发现并不像最初想象的那么重要。有些靶点即使药物设计得再精巧，也无法“命中”。有时药物在实验室中有效，但在动物或人体试验中表现却出乎意料地差，要么无效，要么引起严重的副作用。比尔贝坚称：“随着我们工作的改进，这些损耗率正在发生变化。”因为采用了他提出的“基因、通路、患者”模型等新方法。
诺华公司与亨廷顿病社区
尽管投入了所有这些资金，人们很容易想象诺华公司是独立运作的，但实际情况却大相径庭。比尔贝的团队认识到全球学术亨廷顿病研究界所取得的巨大进展，与现有专家合作是诺华公司亨廷顿病研究方法的核心。他说：“我们正在努力与世界上顶尖的临床学术研究团队合作。”学术界和产业界研究人员之间的这种伙伴关系对于大多数新药发现至关重要。
这种合作是双向的，诺华公司已承诺与整个亨廷顿病社区分享其最显著的成功之一——一项首次能够直接测量突变亨廷顿蛋白水平的实验室测试。比尔贝将这项测试描述为“该领域的里程碑”时并非言过其实，因为了解残留的有害蛋白质数量对于衡量去除它的治疗方法的成功至关重要。
考虑到全球亨廷顿病社区，我们希望借鉴比尔贝在成功药物开发方面的经验，询问他认为亨廷顿病患者及其家人可以做些什么来帮助加速治疗的到来。他回答说：“我们需要提高认识，我们确实有切实可行的机会找到治愈这种疾病的方法。社区必须做好准备，其中一些可能会令人失望，一些可能是‘也许’，而一两个可能会是好的结果。我们必须现实。任何药物的临床开发都会面临挑战。没有这些失望，我们就无法学习。”
未来
尽管比尔贝秉持着务实的现实主义，但他对科学界和工业界的亨廷顿病研究人员找到成功治疗方法以改善受亨廷顿病影响人群生活的机会，仍然保持着乐观的态度。他承认：“我们有巨大的挑战需要克服，而且我们在此过程中可能会遇到挫折。要保持乐观，您首先必须现实，然后必须拥有选择。一旦您拥有现实和选择，您就可以开始希望成功。”
