褪黑素治疗在 HD 小鼠中取得成功
褪黑素延迟了亨廷顿病小鼠的疾病发作并延长了生存期——它能对患者产生同样的效果吗？
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褪黑素是一种由大脑松果体产生的激素，有药丸形式，用于治疗睡眠障碍。新的研究表明，它可以减缓模型小鼠的亨廷顿病——这是个好消息，但这并不意味着每个人都应该急于服用它。
褪黑素和松果体
褪黑素是一种 激素——一种由身体产生并释放到血液中的信号分子。
在人类和其他动物中，褪黑素由 松果体（发音为“派-尼尔”）产生，松果体是大脑深处一个略显神秘的结构。松果体有时被称为“第三只眼”，因为在一些蜥蜴中，它位于头部顶部，用于探测飞行捕食者的阴影。
光和暗对于人类松果体及其产生的褪黑素也很重要。松果体接收来自眼睛的光信号，并在黑暗时释放褪黑素。褪黑素作用于大脑的睡眠中心，使我们昏昏欲睡。从长远来看，褪黑素的每日下降和夜间上升调节着我们的睡眠和觉醒模式，使其与日光的改变保持同步。
褪黑素是如何起作用的？
简短的回答是我们真的不知道。像大多数激素一样，褪黑素被释放并在血液中快速循环，直到它遇到细胞表面的“受体”分子。褪黑素有两种类型的受体——称为 MT1 和 MT2。当褪黑素与受体结合时，细胞内会触发一系列化学反应，最终导致不同基因的激活发生细微变化。可能正是这些基因激活变化控制着褪黑素对睡眠的影响。
超越睡眠
不过，褪黑素不断给科学家带来惊喜。与许多激素不同，褪黑素除了具有激活 MT1 和 MT2 受体的能力外，还具有潜在的重要化学性质。它是一种 抗氧化剂，这意味着它可以“清除”细胞从食物中释放能量时产生的有害化学物质。
由于这些特性，有人认为褪黑素可能具有超出调节睡眠范围的影响——包括可能对记忆功能和癌症等事物产生有益影响。不过，这些影响的证据尚不清楚。
褪黑素作为一种药物
褪黑素有药丸形式。在美国和加拿大，它可以非处方购买，而在欧洲，它只能凭处方购买。它在睡前服用以帮助睡眠，并且在轮班工人和经常旅行的旅客中非常受欢迎。
随着年龄的增长，松果体产生的褪黑素量会缓慢下降，因此在一些国家，褪黑素仅被批准用于老年人。
并非所有褪黑素药丸都相同。剂量差异很大，有些是“缓释”的，这意味着褪黑素是逐渐释放而不是快速释放。睡前服用缓释褪黑素片剂，可以更紧密地模拟褪黑素的自然模式。
褪黑素在亨廷顿病中的应用
一些亨廷顿病患者已经在服用褪黑素，并且它在 HD 医生中越来越受欢迎。睡眠问题，尤其是睡眠和觉醒模式紊乱，在 HD 中很常见。研究表明，HD 患者夜间产生的褪黑素比同龄的非 HD 患者少。这可能是 HD 患者睡眠出现问题的原因之一，有时可以通过在晚上服用褪黑素来帮助解决。
疾病改善和对症治疗
“疾病改善”是亨廷顿病研究人员的圣杯。一种疾病改善药物是一种可以减少 HD 基因突变对细胞造成的损害，从而预防或减缓症状的药物。
“接受褪黑素治疗的小鼠保持其运动控制的时间延长了数周，并且存活时间延长了约 20%”
目前，褪黑素被用作“对症”治疗——这是一种改善睡眠紊乱等症状的治疗方法，但不期望它能阻止 HD 逐渐恶化。
有许多针对 HD 不同方面的对症治疗方法，这些方法可以对患者产生巨大的影响。有效的对症治疗胜过没有治疗——但我们真正想要的是疾病改善治疗。如果我们真的幸运，一些疾病改善治疗也可能对症状控制有益。
褪黑素可能是疾病改善的吗？
2008 年，由美国匹兹堡大学的 Robert Friedlander 博士领导的一组研究人员想知道，是否有什么已经上市的药物能够保护神经元免受伤害。他们测试了一千多种药物，褪黑素是仅有的两种似乎有效的药物之一。
我们的细胞具有处理有害情况的机制。首先，它们具有“应激反应”，可以保护它们免受过热等危险。当情况变得非常糟糕，并且细胞受损到无法修复时，它可以以一种受控的方式牺牲自己，以防止对附近细胞造成损害。科学家们将这种崇高的行为称为“程序性细胞死亡”，或“细胞凋亡”（发音为“a-pop-TOE-sis”）。
在他们 2008 年的研究中，Friedlander 团队将褪黑素给予在培养皿中生长的具有 HD 突变的细胞。这些细胞存活的时间更长，并且程序性细胞死亡的化学迹象更少。这是褪黑素在 HD 中可能具有疾病改善作用的早期迹象。
有什么新进展？
自 2008 年以来，Friedlander 一直在试图弄清楚褪黑素如何保护具有 HD 突变的细胞。《神经科学杂志》上的一篇新出版物阐述了已经取得的进展。
通过许多不同的实验，Friedlander 团队表明，褪黑素治疗在实验室中生长的细胞中产生了许多不同的影响。接受褪黑素治疗的细胞具有不太活跃的程序性细胞死亡系统、更稳定的电活动和更有效的垃圾清除。这些中的任何一个都可能有所帮助。
Friedlander 想知道这些影响是否是由褪黑素附着到其 MT1 或 MT2 受体上产生的——或者它们是否可能是由于褪黑素的抗氧化特性而产生的直接化学效应。
当指示细胞不产生 MT1 受体时，褪黑素的保护作用消失了。这表明褪黑素附着到 MT1 是重要的步骤。去除 MT2 受体并没有改变褪黑素的效果，证实 MT1 是更重要的受体。
奇怪的是，Friedlander 发现具有 HD 突变的细胞实际上在其表面具有更少的 MT1 受体，尤其是在它们受到压力时。这可能会使细胞在最需要时更难获得褪黑素的保护作用。值得庆幸的是，褪黑素治疗的一个作用是恢复 MT1 受体的数量。
HD 小鼠中的褪黑素治疗
下一步是在 HD 动物模型中测试褪黑素。Friedlander 选择了一种称为 R6/2 小鼠的 HD 小鼠模型。R6/2 小鼠会迅速生病，因此它们对于快速测试药物很有用。它们通常在出生后 6 个月内死亡，而正常小鼠可以存活数年。
从很小的时候起，一半的小鼠每天通过注射给予褪黑素，而一半的小鼠接受安慰剂注射。接受褪黑素的小鼠保持其运动控制的时间延长了数周，经历了更少的脑萎缩，并且存活时间也更长——事实上，延长了约 20%。并且在接受褪黑素治疗的小鼠中，几种细胞死亡的化学标记物减少了。
褪黑素治疗并没有逆转 HD 突变的所有影响——小鼠仍然体重减轻、过早死亡，并且仍然在其神经元中积累突变亨廷顿蛋白的斑点。
人类呢？
Friedlander 团队通过观察 HD 患者死后捐赠的大脑中的褪黑素信号系统来结束他们的工作——这是对 HD 社区的宝贵礼物。
他们发现 MT1 受体的水平降低了——就像他们在具有 HD 突变的细胞中看到的那样。这并不能证明褪黑素对人类有效，但表明细胞的变化在人脑中得到了呼应。
我应该服用褪黑素吗？
通过仔细的研究，Freidlander 团队为褪黑素在具有亨廷顿病突变的细胞中的有益作用提出了一个有力的论据。并且在 HD 小鼠中，寿命延长 20%，同时延迟症状，这些都是令人鼓舞的结果。
对于褪黑素作为一种疾病改善药物来说，现在还为时过早。得出受 HD 影响的人应该服用褪黑素来预防或减缓疾病的结论还为时过早。
褪黑素并不是第一种被证明可以改善 R6/2 小鼠的药物——事实上，以前有几十种药物做到了这一点。但到目前为止，每一种在人类患者中测试过的药物都未能显示出同样的好处。R6/2 小鼠比人类患者更容易治疗。
在人类中进行试验的成本很高，而且每一次试验都给参与者带来风险。出于这个原因，许多 HD 研究人员认为，应该在几种不同的模型动物中测试药物，以选择最好的药物进行人体试验。
当然，褪黑素的优势在于它已被批准用于人类，这表明它已经通过了重要的安全性试验。但至关重要的是，这并不能保证它对于减缓 HD 是安全或有效的。
另一种在 HD 小鼠中效果良好的药物——米诺环素——最近被证明对 HD 患者无效。令人震惊的是，当在运动神经元疾病 (ALS) 中进行测试时，米诺环素实际上使情况变得更糟。这种意想不到的结果就是为什么在对照试验中正确测试药物如此重要的原因。
因此，需要进一步在动物身上研究褪黑素，并且在人类患者中进行试验可能是下一步。
与此同时，褪黑素已经作为治疗亨廷顿病睡眠症状的药物在使用。有几种改善睡眠的药物可供选择，这些褪黑素在 HD 小鼠中的结果可能是决定尝试哪种药物时要考虑的因素之一。
