疫苗与神经退行性疾病：对亨廷顿舞蹈症有何启示？

最近发表在科学期刊《自然》上的一篇文章描述了“关于带状疱疹疫苗接种对痴呆症影响的自然实验”。这项研究得出的结论与全球其他研究相似，其基础是英国威尔士的一个监管现象：根据 1933 年的具体出生日期，人们可能获得免费的带状疱疹疫苗，也可能无法获得，即使生日仅相隔一周。这导致了两个年龄相仿但截然不同的群体：几乎全部接种疫苗的群体与几乎未接种疫苗的群体。随后，研究提出了一个简单的问题……

这两组人群的痴呆症发病率是否存在差异？

答案是肯定的，发病率降低了 20%，且主要效果体现在女性身上，其中的原因尚不明确。令人难以置信的是，这使得带状疱疹疫苗在降低阿尔茨海默病发病率方面，比近期任何获得 FDA 批准的药物都更有效。但这是为什么呢？带状疱疹会导致阿尔茨海默病吗？其他常见疫苗又如何？它们有影响吗？

全球已有诸多研究探讨过这一问题，目前最好参考对多项研究的分析或元分析，这些分析在统一的标准下比较了所有数据。多项研究的结论是一致的：流感、肺炎以及破伤风、白喉、百日咳（dTAP）疫苗都能降低患阿尔茨海默病和更广泛定义的痴呆症的风险。

那么，如果不是由某一种病毒或细菌引起的，为什么这么多不同类型的感染都会导致神经退行性变？疫苗又是如何降低患这些脑部疾病风险的呢？

疫苗在感染后仍有帮助

在 90 年代后期水痘疫苗普及之前，大多数儿童都感染过水痘。虽然几十年来人们被告知不会再次感染该病毒，但现实是，他们的免疫系统学会了如何在余生中控制该病毒。病毒从未消失，而是潜伏在神经系统中。

如果出现免疫功能受损的情况，如疾病、衰老或化疗，带状疱疹病毒可能会重新激活，导致带状疱疹。由于病毒存在于感觉神经元和皮肤中，这种情况会非常痛苦。因此，对于曾感染过水痘的人，最好的建议是在晚年接种两剂疫苗，通过保持免疫系统的警觉来控制病毒，从而预防带状疱疹。

但这与 HD 有关吗？

这些研究不仅涉及痴呆症。同样，在接种疫苗的人群中，帕金森病的发病率也较低。流感感染与肌萎缩侧索硬化症（ALS，又称卢伽雷氏症）的发病之间存在经典的联系。ALS 是另一种具有遗传起源的进行性神经退行性疾病，通常被认为是由所谓的“氧化还原失衡”触发的。

氧化还原失衡是指细胞代谢产生的有毒副产物水平过高，这些副产物被称为活性氧（ROS）、活性硫（RSS）或活性氮，它们本质上是细胞消耗能量产生的污染。正是这些有毒的活性副产物，为疫苗对抗神经退行性变的功效提供了线索。

大多数感染引起的反应是炎症，免疫系统的士兵可以使用强力的活性氧（ROS）冲击来消灭细菌和病毒。在感染结束后，在年轻健康的人群中，大脑的细胞能量工厂（线粒体）可以清理这些活性副产物，并从炎症中恢复。

然而，有两种情况会阻止人体对细菌或病毒入侵者做出这种恢复反应：1）潜在的遗传性疾病，如已知会影响线粒体的 HD；2）和/或人类衰老，因为所有人的线粒体效率都会随着年龄增长而下降。这种对线粒体的影响降低了它们降低 ROS 的能力。

在 HD 中，特别是在晚年，我们同时面临这两种情况，这使得像感染引起的炎症变得非常危险。这在大脑中尤其是一个问题，因为脑细胞非常活跃，即使在休息时也会消耗大量能量，而所有这些消耗的副产物就是 ROS。

要点

虽然目前还没有疫苗声称可以预防神经退行性变，但疫苗接种与较低疾病风险之间的这些关联可能非常重要。目前，还没有关于疫苗对 HD 保护作用的已发表研究，ENROLL-HD 研究也尚未记录这些信息。

然而，审慎的做法是建议 HD 患者或基因携带者通过接种疫苗和保持良好的卫生习惯（我们在 COVID-19 爆发期间都被提醒过这些习惯）来避免任何病毒或细菌感染。

摘要

• 多种疫苗（带状疱疹、流感、肺炎、dTAP）与痴呆症风险降低 20% 相关，数据显示这比近期的阿尔茨海默病药物更有效
• 在阿尔茨海默病、其他痴呆症和帕金森病中均观察到了这种效果
• 感染会引发炎症并产生有毒的细胞副产物（如活性氧），而健康的线粒体通常会清除这些物质
• 在 HD 中，线粒体已经受损，难以应对感染引起的炎症
• 衰老也会降低线粒体效率，为晚年的 HD 患者带来双重风险
• 由于能量消耗高且会产生有毒副产物，脑细胞尤其脆弱
• HD 社区的底线：及时接种疫苗并保持良好的卫生习惯，以避免可能给已经受损的线粒体带来压力的感染

致谢

我们感谢来自加拿大汉密尔顿麦克马斯特大学的 Caitlyn Mullarkey 博士、Matthew Miller 博士和 Dawn Bowdish 博士对本文的贡献。

注：本文于 1 月 17 日进行了修订，更正了麦克马斯特大学位于汉密尔顿而非多伦多。