亨廷顿RNAi基因沉默的双重成功
HD中RNAi基因沉默的2个好消息：六个月内是安全的，并且有一种治疗更大脑区域的方法
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大多数HD研究人员对“沉默”亨廷顿舞蹈病基因以减少有害亨廷顿蛋白的产生这一想法感到非常兴奋。由于学术界和工业界研究人员的合作，安全性和递送这两个挑战现在更接近于得到解决。
我们是基因沉默的忠实拥护者。像许多亨廷顿舞蹈病研究人员一样，我们认为这是最有可能产生有效HD治疗方法的方法。
基因沉默涉及使用专门设计的药物来拦截一种称为RNA的信息分子，该分子由HD基因产生，并告诉细胞制造有害的亨廷顿蛋白。该药物的作用是使细胞减少蛋白质的产生。
更简单地说，基因沉默就像突变亨廷顿蛋白的停止标志。
快速进展
到目前为止，各种形式的HD基因沉默已经清除了遇到的每一个障碍。现在已经在几种HD小鼠和大鼠模型中进行了测试，不仅减缓了疾病的进展，而且实际上改善了症状和脑损伤。似乎只要稍微降低有害蛋白质的水平，大脑实际上就可以在一定程度上恢复。
剩余的障碍
几个研究小组正在进行HD基因沉默的人体试验。但是在实现这一目标之前，还有一些剩余的挑战需要解决。
首先是安全性。总是可能出现意想不到的副作用，并且可能是巨大的，因为我们正在谈论直接注射或输注到神经系统并直接与我们细胞的遗传机制相互作用的药物。
另一个是递送。基因沉默药物不能作为药丸或注射到血液中，因为它们不会被允许进入大脑。因此，必须将它们直接引入神经系统。根据药物的结构，这意味着需要进行手术才能将针头或导管插入脊柱或颅骨中。听起来很极端，但是如果治疗有效，那将是值得的。
但是，递送问题并没有就此停止，因为一旦药物进入头部，它就必须进入我们的脑细胞才能发挥其遗传魔力。
基因沉默菜单
基因沉默研究人员在开始治疗试验之前必须做出几个选择。这是一个清单，可帮助您了解未来的新闻报道。
首先，我们必须决定药物的结构。两个基本选择是RNAi药物，其化学性质与人体RNA信息分子相似；以及ASO药物，它们略有不同，但可能更容易被细胞吸收。
第二个选择是选择什么靶标：HD基因的两个拷贝，还是仅突变的那个。靶向两者（称为非特异性沉默）更容易，但是关闭“正常”基因可能很危险。仅靶向突变基因（称为等位基因特异性沉默）可能更安全，但难度更大。
第三个选择是目的地-药物将去哪里？RNAi药物自然不会传播很远，因此必须将药物直接输送到大脑的物质中。像ASO这样传播更远的药物可以注入大脑周围的液体中，或者，如果我们幸运的话，可以注入脊柱底部。
第四，我们需要决定递送。药物是单独给药，包装在病毒中还是以压力泵送，以增加其在大脑中的扩散？
第五个选择是治疗方案。我们应该进行一次性治疗还是在数周或数月内输注药物？目前，我们不知道效果会持续多久，因此必须通过比较不同的方案来解决这个问题。
每当您阅读有关基因沉默的研究时，预先弄清楚为每个选择选择了哪个选项都很有帮助。
三个一起来
在最近于墨尔本举行的HD世界大会上，HDBuzz报道了来自几个基因沉默研究小组的令人兴奋的演讲。然后在11月，我们为您带来了使用RNAi在灵长类动物大脑中进行亨廷顿基因沉默的首次安全性试验的消息。
“RNAi药物的扩散范围比简单注射所能达到的范围更广。事实上，要远得多。”
现在，又发表了两篇科学论文-每篇都是学术研究人员和生物技术公司之间合作的成果。这两篇论文都涉及总部位于明尼阿波利斯的Medtronic公司和肯塔基大学的Zheming Zhang博士的团队。
六个月的安全性
11月关于RNAi在灵长类动物中的安全性的报告是一项相当短的研究-六周。Medtronic和Zhang团队在《大脑》杂志上发表的新研究也是在恒河猴中进行的，但持续了整整六个月。
让我们使用上面的清单来研究研究人员的研究内容：
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结构：这是RNAi药物的试验。
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靶标：该基因的两个拷贝都是靶向的-非特异性敲低。
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目的地：大脑的物质-纹状体，确切地说，它在HD患者的早期受到影响。
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递送：该药物被包装成一种称为AAV2的空病毒。
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治疗方案：在每侧大脑的五个部位进行一次性注射
还值得注意的是，使用了“正常”猴子，没有HD基因的扩增拷贝。因此，该试验只能测量蛋白质变化和安全性-无法预测患者的改善。
治疗后，对猴子进行了六个月的观察，观察它们的总体健康状况和运动控制。手术耐受性良好，在接受治疗的动物中未发现新问题。
正如所希望的那样，在治疗区域中，亨廷顿蛋白的水平显着下降。在每个注射部位，蛋白质水平在直径约六毫米的区域内降低-按体积计算，每个大脑约有三个M＆M的价值。听起来可能不多，但是在人脑中可能会产生很大的影响，并且请记住，这些测量是在一次性治疗后6个月进行的。
值得庆幸的是，该药物没有引起有害的脑部变化，例如炎症，感染或神经元损伤。
因此，该药物完成了降低蛋白质水平的工作，并且治疗似乎没有产生任何有害影响。作者认为，六个月的猴子相当于大约18个月的人类。听起来不错-但正如作者指出的那样，人类可能需要更长的时间才能出现好或坏的影响。
一种创新的递送方法
另一篇新论文来自肯塔基大学团队，Medtronic和RNAi药物公司Alnylam Pharmaceuticals之间的三方合作。它发表在《实验神经病学》杂志上。
这也是一项非特异性敲低RNAi的研究，将其递送到猴子的纹状体中。
这项工作的区别在于创新的递送方法。使用了一种称为对流增强递送（CED）的技术。这涉及将导管穿过颅骨并进入大脑的物质中。导管的顶部连接到一个小型泵，该泵不断地将药物在压力下向下喷射到导管中。这种压力是关键-它使药物分子比其他方式传播得更远。
CED已经用于使化学疗法药物在大脑肿瘤内扩散得更远。但是，它是否可以用于递送RNAi药物？
首先，将药物泵入大脑七天。仅治疗大脑的一侧，以便另一侧可以用于比较。使用了一系列剂量和输注速率，以找到最佳组合。然后，尝试了28天的输注。巧妙的是，该团队对药物进行了无害的放射性修饰，使他们能够准确地测量出药物的扩散范围。
该药物完成了降低亨廷顿蛋白水平的工作，并且导管和输注并没有特别损害大脑。
但是，安装导管和泵的额外麻烦是否值得-药物是否扩散得更远？简而言之，是的。
测量结果表明，RNAi药物的扩散范围比您通过简单注射所能预期的范围要远得多。如果大脑的两侧都接受了治疗，则亨廷顿蛋白的水平将在大约11个M＆Ms’价值的大脑中降低。
简而言之……
在发表这两篇论文之前，我们已经知道可以使用RNAi降低猴子大脑中的亨廷顿蛋白。现在，我们可以将两个主要的复选标记添加到我们的愿望清单中：首先，沉默有效并且在较长时间内是安全的，其次，有办法使药物扩散得更远。
可能会出什么问题？
谨慎的乐观态度在这里是一种明智的方法。在进行人体试验的过程中或在试验过程中，肯定会出一些问题。
这些灵长类动物试验表明，降低亨廷顿蛋白水平对健康的猴子是安全的。但这并不意味着它对人类患者绝对安全。人脑比猴脑大得多，也复杂得多。因此，仅仅由于物种差异，治疗效果可能会降低，或者更危险。
健康的蛋白质也可能以某种方式保护大脑免受人类有害兄弟的侵害。如果是这种情况，沉默两个拷贝可能会意外地弊大于利。
患有HD症状的人的大脑可能也更脆弱，更难以进行手术。由于HD引起的萎缩，需要治疗的大脑部位比正常部位小。因此，手术可能更困难，风险更大。
最后，在人类中检测成功可能很困难，因为该疾病进展缓慢，并且我们无法在显微镜下检查患者的大脑。
但永远不要忘记-所有这些问题都由世界上一些最优秀的科学头脑共同努力解决，所有这些都集中在使有效的治疗方法成为患者的现实。
2012年-HD基因沉默之年？
2012年可能是HD患者基因沉默之年吗？在接下来的几个月中，我们将看到一项或多项人体试验吗？凭借迄今为止的进展，我们实际上相信这是一个合理的希望，并且有几个小组正在努力使其成为现实。首次试验将是小规模的，并且将以缓慢而非常谨慎的方式进行，因为安全是首要考虑因素。但是，如果一切顺利，将会进行更大的试验。
