亨廷顿氏病的冰山有多大？

亨廷顿舞蹈症（Huntington’s disease，HD）的病因是遗传密码中重复的 C-A-G 字母太长。每个患有 HD 的人天生都有 36 个或更多的 CAG 重复序列，但并非每个有 36 个或更多 CAG 重复序列的人都能被确诊为 HD。这要么是因为他们的年龄还不足以出现症状，要么是因为他们已经出现了症状，但没有得到医生的正确诊断。正因为如此，关于有多少人患有 HD 的数学模型与有多少人在临床上得到了预测性检测或诊断并不相符。研究人员尝试了一种新的方法来计算有多少人患有 HD 但没有得到诊断。

三个重复字母–以及 36 个或更多字母导致 HD

导致 HD 的亨廷汀基因中重复的 C-A-G 字母就像书中某一页上重复的三个字母。罹患 HD 的人天生就有 36 个或更多的 CAG 重复序列，一个接一个，就像这样：…CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG … （顺便说一下，这是 40 个 CAG）。

HD 的遗传原因意味着，每个患病者的遗传密码中都有一个相同且易于识别的区域，可用于诊断或预测测试。当医生根据某人的症状怀疑其患有 HD 时，他们会要求进行一项检测，以计算其 CAG 重复序列的数量。如果检测结果显示亨廷基因中有 36 个或更多的 CAG 重复序列，那么这个人就被正式诊断为 HD 患者。统计所有这些被正式诊断为HD的人，就是我们衡量HD患病率的方法。

然而，并不是每个有 36 个或更多重复序列的人都会被诊断为 HD。首先，有些人可能决定进行预测性检测，因为他们可能遗传了 36 个或更多的重复序列，但年龄还不足以出现 HD 症状。像这种检测结果显示有 36 个或更多 CAG 重复序列，但尚未出现 HD 症状的人，通常被称为基因阳性患者。由于他们尚未出现 HD 症状，因此不计入患病率。

但也有一些有 36 个或更多 CAG 重复序列和 HD 症状的人没有接受过检测。这可能是因为他们无法获得足够的医疗保健服务，也可能是因为社会对 HD 的负面评价，还可能是因为保险问题。或者，他们甚至从未怀疑过自己可能患有 HD。这可能是因为他们不知道自己有 HD 家族史，或者他们是家族中第一个患病的人。这就引出了一个问题：有多少具有 36 个或更多 CAG 重复序列的人有 HD 症状，但却没有被计入患病率中？ 高清数据？

找到所有具有 36 个或更多 CAG 重复序列的人–冰山有多大？

要想知道有多少人有 36 个或更多的 CAG 重复，但从未去看医生，这有点像冰山。冰山有水面上可见的部分，也有隐藏在视野之外的未知部分。冰山的可见部分就像那些在 36 个或更多 CAG 重复序列检测中呈阳性的人，我们可以看到并数出他们。

冰山下面是许多拥有 36 个或更多 CAG 重复序列但从未接受过检测的人。在冰山的隐蔽部分，大多数人都太年轻，即使有36个或更多的CAG重复序列，也不会出现HD症状。但在冰山的隐蔽部分中，至少有一部分人有HD症状，但从未接受过检测或诊断。

HD 研究人员试图找出有多少人有 36 个或更多的 CAG 重复序列，但却从未进行过测试。一些科学家对数千名普通公众进行了匿名测试，以确定有多少人的狩猎素基因中含有 36 个或更多的 CAG 重复序列。研究人员利用更新的技术和更大的 DNA 库进一步完善了这些数字。目前的共识是，在 HD 最常见的欧洲和北美地区，大约每 400 人中就有 1 人有 36 个或更多的 CAG 重复序列。

有多少人患有 HD 但从未接受过检测？

好吧，每 400 人中就有 1 人有 36 个或更多的 CAG 重复序列。但请记住，其中有些人还太年轻，不会出现 HD 症状。有多少拥有 36 个或更多 CAG 重复序列的人实际上有 HD 症状，但尚未接受检测或诊断？

这个问题出人意料地难以回答，因为我们不知道在冰山的水下部分有多少人真正有 HD 的症状。我们只能计算在冰山可见部分有 HD 症状的人，他们在医生办公室接受了检测和诊断。

一些研究人员认为，在冰山的隐蔽部分，有很大一部分人并没有患上 HD，也永远不会患上 HD。这对 HD 家庭来说是一个诱人的想法！但他们为什么会这么想呢？因为每 400 人中就有 1 人接受诊断测试，这已经比以往任何时候都要多得多了。

HD 的发病率（即冰山可见部分的 HD 患者）约为 1/8000。这是被医生确诊为 HD 的实际人数，远远少于拥有 36 个或更多 CAG 的总人数（1/400）（约十分之一！）。即使考虑到基因阳性但年龄太小而没有症状的人，也会留下大量未知的 HD 病例，一些研究人员认为这不合理。另一些研究人员认为，如果寿命足够长，大多数具有 36 个或更多 CAGs 的人最终都会出现 HD 症状，只是没有得到检测和适当的诊断。他们可能会有一些症状，只是没有被注意到是 HD，尤其是如果他们年纪很大的话。这种有 HD 症状但未被诊断出来的情况被称为 “诊断不足”（underascertainment）。从字面上理解，这意味着一些HD患者被低估了患病率。

用巧妙的数学方法解决问题

马萨诸塞州总医院的一个知名研究小组最近利用一种新的数学方法探讨了不确定性，从而解决了这一问题。他们首先提出了上述问题：有多少人患有 HD 却没有得到诊断？

为了估计有多少人拥有 36 个或更多的 CAG 并可能出现 HD 症状，研究人员利用了不同人群中 CAG 重复序列的一个有趣特征：随着 CAG 的长度越来越长，每个 CAG 的数量也越来越少。17 是人体内最常见的 CAG 重复序列数，但有 18 个 CAG 重复序列的人较少，然后有 19 个 CAG 重复序列的人更少，一直到 36 个 CAG 重复序列的人越来越少。

这就是为什么 HD 是一种相对罕见的疾病的部分原因：因为 36 个或更多的 CAG 重复序列在一般人中其实并不常见。Jong-Min Lee博士和他的团队利用这一观察结果估算出了在数百万人中应该有多少个36个或更多的CAG重复序列。

超出预期–但仍只是估计

研究人员估计，大约每 325 人中就有 1 人有 36 个或更多的 CAG 重复序列。这比前面提到的匿名研究中报告的数字要多一些。但需要注意的是，这是一个模拟数字，并没有直接从人群中进行测试，因此我们不知道它是否比 400 分之 1 更准确。

随后，研究人员进行了进一步的计算，模拟人们的年龄，估计有多少人应该已经出现了 HD 的症状，并估计有多少人将死于 HD 或其他原因。由于人们在不同的年龄段患上 HD，在不同的年龄段去世，因此需要进行复杂的计算。他们将这些计算结果应用于具有 36 个或更多 CAG 重复序列的总人数，然后–瞧！通过计算，他们估算出有 36 个或更多 CAG 重复序列的人中实际有 HD 症状的人数。最后，研究人员将这一HD患病人数估计值与已公布的HD患病率（或根据临床诊断正式统计的患病人数）进行了比较。令人惊讶的是，他们估计只有大约 50% 有 HD 症状的人可能被计算在患病率中。

其余的人呢？

为什么有一半估计患有 HD 的人没有得到诊断和适当统计？有许多可能的解释。一种解释是，有些人有症状，但没有意识到，或者没有寻求检测。另一种解释是，有些人在晚年出现了一些细微的症状，但却被误认为是老年病。或者，CAG重复序列介于36和39之间–在灰色地带发现的重复序列被称为低渗透性 –并不 像我们想象的那样经常导致HD症状。CAG重复序列介于36和39之间的情况在普通人群中时有发生，但在确诊为HD的患者中并不常见。我们仍不清楚这些介于 36 和 39 之间的 CAG 重复序列导致 HD 症状的频率。

但可以肯定的是，像他们这样的研究人员正在努力工作，以弄清有多少人患有 HD，以及如何找到他们。如果能更好地了解有多少人拥有 HD 基因，但却没有出现疾病症状，或者只是在晚期才出现症状，这将有助于科学家延长 HD 患者的健康和/或寿命，并帮助开发未来的治疗方法。

摘要

• HD 是由亨廷基因中 36+ CAG 重复序列引起的，但并不是每个人都能诊断出这种扩展。
• 患病率估计值与实际情况不符，因为许多有这种基因的人没有接受检测或诊断。
• 人口研究表明，欧洲/北美每 400 人中就有 1 人（可能高达每 325 人中就有 1 人）携带 36 个以上的重复序列，远远高于临床诊断的每 8,000 人中的 1 人。
• 这种不匹配产生了两种可能性：要么许多携带者从未患上 HD，要么许多有症状的人仍未得到诊断（诊断不足）。
• 一个新的数学模型表明，有 HD 症状的人中只有约 50% 得到正式诊断。
• 计算不足的原因可能包括缺乏检测、晚发症状不明显、误诊或 36-39 个重复序列的渗透性降低。
• 了解 HD 患病率的全部 “冰山 “对于准备治疗和支持家庭至关重要。

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原创研究文章： “亨廷顿氏病的显著不确定性“（开放获取）。