HD的新关键？TDP43如何可能破坏表演
就像电影编辑删除拍摄失误一样，我们的细胞也会编辑其蛋白质机器以制作值得观看的影片。新研究发现，在亨廷顿病中，细…
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加利福尼亚大学欧文分校研究人员领导的一项新研究为我们提供了关于在亨廷顿病（HD）背景下遗传信息分子如何被不同编辑的新线索。让我们来了解科学家的发现以及这对我们理解HD的重要性。
细胞编辑器
在观看我们喜爱的电影时，我们通常不会考虑使场景之间流畅衔接所需的大量编辑工作。在这种电影魔法背后，编辑们不知疲倦地工作，通过巧妙而精确的剪辑来增强关键情节转折的戏剧性，删除不必要的场景和拍摄失误，最终将所有内容缝合在一起，创造出我们喜爱的精致影片。
细胞在创建蛋白质（执行细胞内几乎所有活动的分子机器）时使用类似的编辑过程。蛋白质就像影院中精心制作的长片，正如电影源自未经编辑的场景集合一样，蛋白质也是由称为mRNA的未编辑版本制成的。
mRNA 是一种长链状分子，包含多个“场景”，其中包含制造蛋白质所需的遗传指令。通过一个称为剪接的重要过程，细胞会移除 mRNA 中称为内含子（失误）的片段，并保留称为外显子（关键情节转折）的片段。如果一切顺利，最初未经编辑的 mRNA，包含内含子和外显子的混合物，其内含子将被移除，只留下外显子，用于制造蛋白质。
然而，在HD患者中，这个编辑过程出现故障，导致脑细胞内一些蛋白质机器的工作出现严重问题。
带有拍摄失误和缺失场景的细胞
“剪接错误是有害的，因为细胞的蛋白质机器由不正确剪接的 mRNA 制成，要么功能异常，要么根本无法产生。”
科学家们长期以来一直怀疑HD患者大脑中的mRNA剪接出现了问题。先前的研究发现最终的mRNA分子中错误地包含了内含子，而外显子却神秘地消失了。这就像发布电影时没有删除拍摄失误，还缺少关键情节转折——这绝不是电影观众想要看到的！
最近的实验表明，由导致HD的基因编码的蛋白质，称为亨廷廷（HTT），可能在这种混乱中发挥关键作用。HTT是一种mRNA结合蛋白，已知与其他也结合mRNA的蛋白质相互作用。这引发了一个有趣的问题：如果HD中的剪接被破坏，HTT与mRNA相互作用，而且HTT与剪接相关的蛋白质相互作用，那么突变的HTT是否会干扰细胞的mRNA编辑过程？
细胞中的大片失败
被这个谜题吸引，加利福尼亚大学欧文分校的Leslie Thompson博士和她的团队调查了剪接错误的根本原因。使用HD小鼠模型和人类死后大脑，他们首先确认HD大脑中的剪接确实被破坏，发现各种类型的mRNA中存在未删除的内含子（拍摄失误）和缺失的外显子（关键场景）。这些错误在中型棘状神经元中最为常见，这是HD中最易受影响的脑细胞类型。此外，发现含有剪接错误的mRNA信息分子对神经通信和大脑发育等活动特别重要。
图片来源：MIKI Yoshihito
剪接错误是有害的，因为由错误剪接的mRNA制成的细胞蛋白质机器要么功能异常，要么完全无法产生。这就像一部编辑得如此糟糕的电影，以至于发行商决定在上映前将其撤下。
这些发现让HD研究人员感到兴奋，因为它们可能解释了为什么某些蛋白质在HD细胞中工作效率不高或含量较少，尽管它们没有突变或与HTT的已知相互作用。虽然剪接错误的后果复杂且难以预测，但它们无疑对整体大脑功能有害。
TDP43：分心的编辑
Leslie和她的团队仔细研究了与HTT相互作用的蛋白质，寻找可能导致剪接错误的原因。他们关注于像HTT一样也与mRNA相互作用的蛋白质——就像共犯一样。
“这些发现对于 HD 研究人员来说是令人兴奋的，因为它们可能解释了为什么某些蛋白质在 HD 细胞中不能很好地工作或含量较少，尽管它们没有突变或与 HTT 有已知的相互作用。”
一种蛋白质TDP43特别引人注目，因为它不仅与HTT和mRNA相互作用，而且被称为剪接主编。TDP43是一种被广泛研究的蛋白质，因为其突变会导致另一种神经退行性疾病——肌萎缩性侧索硬化症（ALS），所以研究人员已经对它有了很好的了解。更加令人怀疑的是，TDP43已知编辑的mRNA类型与HD中含有剪接错误的mRNA高度重叠。
在开始对TDP43的调查时，Leslie和她的团队首先测试了TDP43是否与HD中错误剪接的相同mRNA结合。果然，他们发现TDP43最喜欢的mRNA与HD中异常剪接的mRNA大量重叠。当研究人员比较缺失TDP43的细胞与含有突变HTT的细胞的剪接变化时，他们观察到了显著的相似性。这表明TDP43功能障碍可能是HD中剪接错误的根本原因。
HTT如何破坏表演
研究小组推测，HTT 与 TDP43 的相互作用可能正在从工作室“窃取”它，并阻止它剪接 mRNA。为了验证这一点，他们首先证实 HTT 在小鼠大脑中与 TDP43 相互作用。接下来，他们检查了 HD 患者的脑细胞，看看 TDP43 是否位于其正常位置，即发生剪接的细胞核中。就像缺席的电影剪辑师一样，TDP43 主要位于细胞核外，这清楚地表明出了问题。
科学家们长期以来认识到TDP43从细胞核到细胞质（细胞核外）的位置变化是ALS的一个标志，这种位置变化与剪接错误有关。更糟糕的是，仍在细胞核中的少量TDP43似乎处于非活动状态，因为它被锁在与HTT的大型蛋白质团块中，就像一个被电影胶片埋没的编辑！
科学家们注意到的另一个危险信号是 mRNA 上缺少特殊的化学标记，称为 m6A，它引导 TDP43 到剪接位点，就像便签提醒编辑删除某些场景一样。这些 mRNA 上的化学标记在 HD 大脑中显着减少，尤其是在容易出现剪接错误的 mRNA 上。没有这些标记，TDP43 无法识别它需要删除的“失误”，这可能导致 TDP43 的功能障碍。
此时，研究人员的工作假设是，突变的HTT异常地与TDP43相互作用，使其滞留在细胞核外或困在大型团块中，分散了它的剪接职责。除此之外，指导TDP43到达拍摄失误（内含子）的便利贴（m6A标记）在HD大脑中大多缺失。这些问题共同导致mRNA无法被正确编辑，结果产生损坏或缺失的蛋白质机器。随着时间推移，这些问题导致脑细胞生病，无法正常通信。
让编辑重回工作岗位
虽然当前研究并未尝试纠正或逆转这些剪接错误，但其发现将有助于指导未来的治疗方法。TDP43的参与特别有趣，因为TDP43在ALS中已经被广泛研究，目前正在开发数百种针对TDP43的治疗方法。这并不一定意味着为TDP43设计的治疗方法将适用于HD，但它们可能作为新治疗策略的有希望的起点，或帮助我们更好地理解TDP43在HD中的作用。
未来的研究对于理解突变HTT如何破坏TDP43活性，以及恢复TDP43活性是否能纠正HD中观察到的剪接错误至关重要。就像编辑电影一样，修复这些分子错误可能会将一个失败的大片变成我们多年珍视的杰作。
