EHDN 2026 第一部分：亨廷顿舞蹈症治疗研发管线的下一步动向是什么？

来自世界各地的 1,300 多人聚集在波兰克拉科夫参加 2026 年欧洲亨廷顿舞蹈症网络 (EHDN) 临床研究大会，现场有许多值得讨论的话题！从已经在测试潜在疗法的临床试验，到可能塑造未来药物的科学发现，此次会议展示了全球范围内正在进行的亨廷顿舞蹈症 (HD) 研究规模之大。HDBuzz 的 Rachel Harding 博士亲临现场，听取了第一手最新科学进展，并报道了塑造 HD 研究未来的激动人心进展、重要讨论以及尚未解决的问题。

HD 研究的下一步是什么？

虽然已经在进行临床试验的药物经常占据头条新闻，但在幕后，研究人员正在进行大量工作，以开发和完善下一代疗法。科学家们正在揭示 HD 损害细胞的新方式，确定潜在的药物靶点，并开发巧妙的工具来测试他们的想法是否可行。

其中许多方法仍处于细胞或动物测试阶段，因此距离成为 HD 患者的治疗手段还有很长的路要走。但它们让我们得以一窥未来的可能动向。

阻止 CAG 重复序列增长

HD 是由亨廷顿基因中一段扩增的 C-A-G DNA 字母引起的。几十年来，科学家们已经知道这些重复序列在人的一生中会在某些细胞中继续增长，这一过程被称为体细胞扩增。近年来变得更加清晰的是，这一过程在推动 HD 进展中可能起着多么重要的作用。

被称为全基因组关联研究 (GWAS) 的大型遗传学研究已经确定了 DNA 修复基因的差异，这些差异会影响 HD 症状何时开始以及疾病如何进展。这些发现使体细胞扩增成为了备受关注的焦点，成为旨在阻止 CAG 重复序列变长的潜在新疗法靶点。

科学家已经确定了几种参与 DNA 修复的蛋白质会影响这一过程。虽然 DNA 修复通常会保护我们的遗传物质，但某些机制可能会无意中使扩增的 CAG 重复序列变得更长。在 EHDN 上，研究人员分享了将这些发现转化为潜在疗法的进展。

MSH3：一个充满希望的靶点初具规模

MSH3 是备受关注的 DNA 修复蛋白之一。降低其活性有助于减缓 CAG 扩增，从而可能延迟 HD 造成的部分损伤。

来自 LoQus23 Therapeutics 的 Caroline Benn 展示了关于 LQT-23 的研究工作，这是一种旨在针对 MSH3 的实验性小分子药物。在 HD 小鼠中，LQT-23 以剂量依赖的方式减少了体细胞扩增。换句话说，增加药物剂量会导致重复序列扩增的更大幅度减少。该团队正准备转向临床测试，希望在 2027 年开始在健康志愿者中进行研究。LQT-23 的一个吸引人之处在于它被开发为每日服用一次的口服片剂——这可能比需要直接输送到大脑或脊髓液的疗法更容易服用。

Jang-Ho Cha 展示了另一家名为 Latus Bio 的公司的数据，强调了针对同一蛋白质的不同策略。他们的实验性疗法 LTS-201 使用一种改良病毒来传递遗传指令，从而减少脑细胞中产生的 MSH3 数量。其理念是在单次治疗后提供持久的 MSH3 降低效果。在 HD 小鼠中，该方法减少了 CAG 扩增，而对非人灵长类动物的研究表明，该疗法可以到达深层脑结构。

这些都是令人鼓舞的步骤，但这两种方法都尚未证明它们可以减缓人类的 HD 进展。下一个挑战将是确定针对体细胞扩增是否能安全地为 HD 患者带来有意义的获益。两家公司都希望在明年启动临床试验。

在 DNA 修复中寻找更多薄弱环节

MSH3 并不是参与此过程的唯一蛋白质。Tom Massey 展示了关于 PMS1 的研究，这是另一种与体细胞扩增相关的 DNA 修复蛋白。他的团队表明，在实验室模型中，降低 PMS1 活性可以减缓 CAG 扩增。有趣的是，PMS1 似乎是加速了扩增，而不是其主要的根本原因。这可能使其成为一个极具吸引力的药物靶点，特别是如果可以在不干扰其在细胞中承担的其他重要工作的情况下降低其活性。

与此同时，Claire Pimblett 展示了关于 FAN1 的研究，这是一种可以防止 CAG 扩增的 DNA 修复蛋白。她的研究探索了 FAN1 的不同部分如何影响这种保护作用，包括它如何与其他 DNA 修复蛋白协同工作。

这些研究共同帮助科学家了解控制 CAG 扩增的复杂分子机制。研究人员正在发现几种不同的干预方式，而不是只有一个可能的靶点。

我们如何知道是否阻止了体细胞扩增？

旨在减缓 CAG 扩增的疗法存在一个难点：我们如何判断它们是否有效？体细胞扩增是逐渐发生的，直接测量变化可能很困难。在早期药物开发过程中，等待数年来看 CAG 重复序列是否增长得更慢并不太现实。

Verónica Inés Brito 展示了一种可能有助于解决这一问题的创新方法。她的团队没有直接测量 CAG 扩增本身，而是开发了一种方法来检测发生在扩增的亨廷顿基因上的 DNA 修复活动。其理念是携带扩增重复序列的细胞会经历更多的修复活动。通过测量这种活动，研究人员也许能够更早地检测到变化。该方法将具有扩增 CAG 重复序列的细胞与没有扩增的细胞区分开来，并对 MSH3 抑制剂产生反应，这表明它可能有助于测试针对重复序列扩增的潜在疗法。令人鼓舞的是，该团队还在 HD 患者的血细胞中检测到了相关信号。

另一场演讲来自 Mustafa Mehkary，他是 HDBuzz 的撰稿人，也是 Christopher Pearson 实验室的博士生。他描述了一种使用脑脊液 (CSF)（大脑和脊髓周围的液体）中发现的 DNA 来测量 CAG 重复序列扩增的灵敏方法。这种方法允许同时测试大量样本，并且在 CSF 中观察到的重复序列与大脑中的重复序列一致——太酷了！

这些工具仍处于开发阶段，但它们最终可能会使测试新疗法是否达到了预期靶点变得更加容易。这意义重大。更好的生物学测量方法可以帮助研究人员决定哪些潜在药物值得进一步推进。

亨廷顿蛋白是否还有更多不为人知的一面？

虽然 DNA 修复吸引了大量关注，但研究人员也在寻找应对亨廷顿蛋白本身的新方法。HD 是由亨廷顿基因的变化引起的，该变化导致产生一种有害形式的亨廷顿蛋白。但生物学并不像“一个基因产生一种蛋白质”那么简单。科学家们发现，扩增的亨廷顿基因还可以产生一种较短的信息分子，它编码一种被称为 HTT1a 的亨廷顿蛋白片段。这可能会导致 HD 的毒性效应。

Aikaterini Papadopoulou 展示的研究探索了专门减少 HTT1a 是否可以改善疾病相关的变化。通过在 HD 小鼠中使用一种实验性 RNA 靶向疗法，研究人员降低了 HTT1a 水平，并观察到亨廷顿蛋白团块减少，同时基因活性也有所改善。有趣的是，在该小鼠模型中，某些效果似乎比针对全长亨廷顿蛋白时更为显著。

这些发现提出了关于未来药物应该针对哪种形式的亨廷顿蛋白的重要问题。然而，所展示的结果来自小鼠实验，还需要更多的工作来了解它们如何应用于人类。

放眼亨廷顿蛋白之外

另一个新兴主题是寻找影响 HD 但不直接参与 CAG 扩增的蛋白质。

Mahmoud Pouladi 展示了关于 MED15 的研究，这是一种参与调节基因开关的蛋白质。MED15 也在 GWAS 中被确定为影响 HD 症状开始年龄的基因，就像 MSH3 一样。在 HD 小鼠模型中减少 MED15 改善了一些 HD 的体征和症状。奇怪的是，即使其他疾病相关特征有所改善，亨廷顿蛋白积累的某些指标反而增加了。

这是一个有用的提醒，即 HD 生物学很少遵循简单的剧本。在显微镜下看起来令人担忧的变化可能伴随着其他方面的改善，研究人员需要了解全貌。尽管如此，研究结果表明，如果结果继续保持良好势头，MED15 可能是另一个潜在的治疗靶点。

帮助细胞清理垃圾

大会的主旨演讲之一来自诺贝尔奖获得者 Aaron Ciechanover 教授，他帮助揭示了细胞如何识别和破坏不需要的蛋白质。细胞有一个复杂的回收系统，称为泛素-蛋白酶体系统。注定要被破坏的蛋白质会被贴上一种名为泛素的小分子标签，发出它们应该被分解的信号。

这种机制启发了新型药物，包括 PROTACs 和分子胶，它们可以鼓励细胞处置特定的蛋白质。对于 HD 来说，吸引力显而易见：如果我们能说服细胞选择性地破坏有害的亨廷顿蛋白会怎样？

这些方法在 HD 领域仍处于起步阶段，主旨演讲并非关于一种新的 HD 疗法的报告。但它强调了关于细胞工作方式的基础性发现如何能为药物开发开辟全新的途径。

殊途同归

在 EHDN 上展示的研究广度给了我们充分的理由保持谨慎乐观。从减缓 CAG 扩增到应对有害亨廷顿蛋白，以及寻找保护脑细胞的新方法，科学家们正在探索比以往任何时候都更多的 HD 治疗方法。

并非所有这些想法都能进入临床，未来仍有很多工作要做。但每一次发现都会带来新的见解，而且方法的多样性令人鼓舞。目前还没有针对 HD 的“灵丹妙药”，但随着世界各地的研究人员从这么多不同的角度应对这种疾病，研发管线看起来越来越充满希望。

总结

• EHDN 2026 的科学家们分享了实验室中仍在开发的各种潜在 HD 疗法。
• 针对 MSH3 和 PMS1 等 DNA 修复蛋白可能有助于减缓 CAG 重复序列扩增，这是被认为推动 HD 进展的关键过程。
• 在大型人类遗传学研究中确定的其他基因（如 MED15）正在得到更深入的探索，也可能代表新的药物靶点。
• 针对有害亨廷顿蛋白和利用细胞回收机制的新方法为治疗提供了额外的可能性。
• 更好的疾病相关变化测量工具可以加速药物开发，但在这些方法进入临床之前还需要更多的研究。