HD2026 Milton Wexler Biennial Symposium Day 1

本周，HDBuzz 正在马萨诸塞州波士顿参加 HD2026 米尔顿·韦克斯勒两年一度研讨会。该会议由亨廷顿病基金会 (HDF) 主办，每两年举行一次，汇集了近 300 位研究亨廷顿病 (HD) 和其他 CAG 重复疾病的世界顶尖专家。

第一届 HDF 会议于 1998 年举行，当时只有 75 名参与者——看到人们对这一领域的兴趣增长如此之快，真是令人惊叹。虽然这一会议已经举办了近 30 年，但这仅仅是 HDBuzz 第三次能够对演讲进行实时发布。我们很高兴能坐在前排，在 BlueSky 上分享最新动态，并将为我们的 HDBuzz 常规读者汇总每日文章。请系好安全带，准备迎接为期三天的精彩报道，内容涵盖从亨廷顿蛋白的功能和 CAG 重复扩增，到不断演变的临床格局。

亨廷顿病临床见解

会议实际上是在傍晚开始的，由卡迪夫大学临床神经科学教授、HD 领域领导者 Anne Rosser 发表了主题演讲。她对 HD 临床格局和塑造药物开发的见解进行了广泛概述，并指出在过去的 10 年里，我们对 HD 生物学和疾病进展的理解发生了巨大转变。她讨论了症状的复杂性、当前的试验、仍然存在的挑战以及科学机遇。

Anne 介绍了 HD 的基础知识以及驱动研究的一些观察结果——其起源于额外的 CAG 重复、有害的扩增蛋白、重复序列在某些细胞中进一步扩增的倾向（体细胞不稳定性），以及 HD 患者大脑中一个名为纹状体的区域的脆弱性。她强调了 HD 运动症状的复杂性，描述了不自主运动（舞蹈症），以及其他运动症状，如僵直、行走困难、平衡问题和重复动作。

Anne 还强调了精神和行为症状，如抑郁、焦虑、易怒、冷漠、思维反刍（陷入某些想法或模式）和妄想，以及认知症状，如注意力集中困难、完成复杂任务困难、决策困难和沟通困难。对于熟悉 HD 的人来说，这些概述可能看起来很基础，但对于在座的研究人员（其中大多数人都在实验室工作）来说，更好地了解 HD 生活中的实际挑战以及它对个人和家庭的复杂影响是非常重要的。最后，Anne 强调，今天我们对 HD 发生的极早期变化、这些变化如何伴随着脑影像的细微变化，以及我们如何利用这些信息建立一个分期系统以更好地追踪 HD 并设计临床试验有了更深入的了解。

随后，她概述了所有正在进行和计划中的、采用不同方法应对 HD 的临床试验，并谈到了开发预防性疗法的挑战。HD 药物开发存在一些关键的普遍障碍：HD 进展缓慢且起病隐匿，而且我们没有很好的方法来衡量药物是否有效。幸运的是，临床科学家正在应对衡量细微症状的挑战，应用新的基于计算机的认知测试和语音程序。无论如何，为了获得良好的数据，需要大量的人参与临床试验，这对于一种罕见病来说是一个艰巨的要求。

Anne 在结束演讲时指出，我们对 HD 的终身病程有了更好的了解，并敦促在座的研究人员思考如何尽早开始治疗。

HD 家庭视角

每一次 HDF 会议和研讨会都以神经科医生与其一名 HD 患者之间的访谈拉开序幕。许多研究人员，特别是正在努力开发 HD 疗法的学生、博士后和年轻研究者，可能从未见过患有这种疾病的人。

虽然这些对话非常私密，我们不会在全球平台上分享具体细节，但它们具有重要的意义。研究人员观众面对面地感受 HD 的生活经历，让他们得以一窥这种疾病如何真实地影响一个人的日常生活。我们希望，如果房间里的每一位研究人员都知道我们面临的是什么、我们在为什么而奋斗、我们在朝着什么目标努力，他们的决心就会更加坚定，并选择成为 HD 研究社区的终身成员。

HD 的临床特征和神经病理学

接下来，我们深入探讨了 HD 科学家的演讲，首先是 Dan Child。Dan 是一位神经病理学家，他协助协调一个脑库，其中的大脑是由因包括 HD 在内的不同脑部疾病去世的人无私捐赠的。利用这些珍贵的 HD 大脑样本，Dan 一直在研究一种名为 TDP-43 的蛋白如何可能导致脑细胞随着时间的推移而病变。TDP-43 是另一种脑部疾病——渐冻症 (ALS) 中的一种重要蛋白。

Dan 首先提醒我们，HD 患者并不能免于患上影响普通人群的其他类型脑部疾病，包括阿尔茨海默病、癌症或其他与年龄相关的疾病和损伤。这意味着症状有时可能是所有这些潜在问题（称为共病）的总和，而不仅仅是孤立的 HD。当我们考虑应用不同的药物和治疗方法来改善 HD 患者的大脑健康时，这一点非常重要。

其中一个例子是 Dan 在脑切片中看到的 TDP-43 团块，这些团块可能出现在 ALS 和其他脑部疾病中。这些团块在不同的人身上差异很大，通常被认为是这些疾病的终点。许多研究已经发现 TDP-43 与 HD 之间存在联系。Dan 一直热衷于进一步探索 TDP-43 团块是否是 HD 的一个特征，这些团块在 HD 大脑的什么位置形成，以及它们如何可能导致疾病。

他的团队拥有一个庞大的脑库，他们能够研究 48 位无私捐赠大脑用于研究的 HD 患者的样本。其中一些珍贵的样本是在几十年前保存的，并在几十年的时间里持续为研究提供信息。Dan 研究了这些样本以识别 HTT 和 TDP-43 团块。在超过 40,000 个细胞中，只有 7 个细胞同时含有这两种类型的团块！然而，在 HD 大脑中发现 TDP-43 团块的可能性仍然高于未受影响的大脑。

Dan 的团队进行了大量复杂的统计工作，试图弄清楚这一切意味着什么。似乎 HD 与 TDP-43 驱动的疾病之间存在联系。Dan 得出结论，TDP-43 团块可能影响 HD 症状的性质和严重程度。挑战在于，即使有 48 个大脑，样本量仍然太小，无法得出确切的结论。重要的是要记住，所有这些分析都来自尸检样本，因此我们只有这些患者大脑疾病旅程终点的数据——我们不知道导致这一结果的分子细节。Dan 热衷于扩大这项研究，增加更多的大脑样本、影像数据和其他遗传信息，以弄清楚是什么驱动了 HD 与 TDP-43 之间的联系。

所有这些了不起的研究只有通过大脑捐赠才成为可能。如果您想了解更多信息，请查看这篇 HD Buzz 文章。

大脑特征与 HD 症状类型之间的联系

接下来，我们听取了 Richard Faull 的演讲。Richard 是一位 HD 大脑科学家，他在新西兰从事人类大脑库工作已有 40 多年。自 20 世纪 80 年代以来，他的团队已经从 95 个 HD 家庭中收集了 185 多个大脑。他的研究始终以 HD 家庭和 HD 临床医生之间的合作为中心，通过研究这些珍贵的样本来推动发现。

Richard 的研究试图在我们在这些尸检（死后）大脑样本中观察到的情况，与这些患者在 HD 旅程中所经历的症状之间寻找模式。正如我们所知，每个 HD 患者所经历的症状可能大不相同。Richard 的团队比较了主要表现为情绪症状或主要表现为运动症状的患者的大脑样本，并观察他们大脑的哪些部分病变最严重并显示出脑细胞丢失。

通过将患者病史与特定大脑区域的细胞丢失联系起来，Richard 和他的团队可以绘制出与不同类别症状相关的不同区域，以及每个区域丢失了哪些类型的神经元。这帮助他们弄清楚了人类大脑中哪些细胞类型驱动了 HD 的特定症状。

这项研究只有通过家庭和研究团队之间的公开对话才成为可能，这使得 Richard 和他的同事能够收集到关于每个人 HD 经历的丰富而详细的信息。这类研究对于帮助我们更好地理解疾病的复杂性非常重要——Richard 在结束演讲时向所有帮助实现这一目标的 HD 家庭表达了衷心的感谢！

体细胞不稳定性与亨廷顿蛋白片段之间的联系

下一场演讲来自 HDBuzz 的名誉编辑 Jeff Carroll！Jeff 向我们讲述了他连接 HD 不同驱动因素的工作，包括体细胞不稳定性（CAG 数量随时间在某些细胞中变长的过程）和 HD 蛋白的一种毒性片段 HTT1a。Jeff 首先回顾了该领域在理解其他遗传因素方面取得的重大里程碑，这些因素会改变 HD 症状开始的年龄。这些因素似乎与体细胞不稳定性有关。

最近的另一个重大发现是，极长的 CAG 重复会导致 HTT 信息以不同的方式处理，从而产生 HTT 蛋白的一个片段，许多科学家认为这可能是 HD 的重要驱动因素。Jeff 的团队使用工具探究了可能需要降低哪种类型的 HTT，以帮助改善 HD 模型小鼠的症状。他的数据表明，针对这一片段（称为 Htt1a）的方法在改善小鼠 HD 迹象方面似乎效果更好。

Jeff 还提醒我们这些发现的一些关键局限性。这项研究是在从出生起全身每个细胞都携带巨大 CAG 重复的小鼠身上进行的——这与人类的情况并不相符。尽管如此，小鼠模型允许研究人员探索哪种类型的 HTT 可能最成问题。Jeff 强调了一个他经常被问到的问题：如果 HTT1a 在 HD 小鼠模型中如此重要，为什么在人体中研究它如此困难？它是否可能是一种人造产物——只在 HD 小鼠中出现的东西？

为了调查这一点，Jeff 与包括 Dan Child（他早些时候谈到了他在人类大脑方面的工作）在内的同事合作，观察他们是否能在 HD 患者捐赠的大脑中检测到 HTT1a。这包括来自一名患有青少年型 HD (JHD) 患者的组织，该患者具有非常长的 CAG 数量，更接近我们在 HD 模型小鼠中看到的情况。他们使用了一种很酷的成像方法来“看到”不同大脑样本中编码该片段的遗传信息。似乎 HD 和 JHD 大脑中可能存在更多的 HTT1a。

这些数据非常初步，所以 Jeff 和他的团队仍在摸索中！这次会议的精神一直是展示早期数据并鼓励促进 HD 研究的对话，因此科学家分享真正的进展中工作是非常棒的。Jeff 再次提醒我们，HD 患者及其家庭的慷慨捐赠是所有这些研究的关键。如果没有这些人捐赠给科学的大脑，所有这些发现都不可能实现。

在大型 HD 数据集中探索症状的变异性

上午会议的最后一位发言人是 Jingwen Yao。Jingwen 研究 HD 如何影响全球社区，以及不同人群的症状如何不同。她指出，虽然我们有办法追踪 HD 的发展和恶化，但我们需要更好的工具来理解个体之间的差异，不仅是他们的症状，还有他们的大脑随时间变化的方式。

Jingwen 使用了来自大型观察性试验的数据，这些试验对 HD 患者进行了长期研究，包括 Enroll-HD、PREDICT-HD 和 TRACK-HD。这些研究追踪了每位参与者 HD 旅程中出现的症状的性质和时间。Jingwen 对来自数千名 HD 参与者的数据应用了专门的统计和计算机模型。她检查了不同的特征和症状类别，并根据参与者主要是运动、情绪还是思维症状进行了分组。

Jingwen 强调，虽然她不像一些实验室科学家那样创造新信息，但组织这些信息可以揭示关于 HD 不同亚型的新见解，以及我们如何最好地治疗和护理处于不同旅程中的个人。她还研究了潜在的生物标志物和结果——我们衡量 HD 的方式以及潜在治疗方法的有效性——以了解它们捕捉 HD 不同病程的效果如何。这可以让我们深入了解谁可能是试验或未来治疗的最佳候选人。随着 HD 社区数据的增长和计算能力的增强，像 Jingwen 这样熟练的统计学家和计算科学家对于以一种能够实现更好、更快的临床试验和更具体的成功衡量方式来解释人类数据至关重要。

不想听起来像坏掉的唱片机，但这项研究只有因为所有自愿参加观察性研究的人以及支持他们的家人而成为可能。这些庞大的数据集对像 Jingwen 这样的研究人员非常有价值，能为我们提供关于 HD 的新见解。

HD 的发育起源

第一天下午的会议重点关注亨廷顿蛋白的正常功能，首先由 Sandrine Humbert 发表演讲。Sandrine 研究 HD 基因改变在发育中的影响，以观察它如何可能在早期改变胚胎的生长和健康。她的团队研究了携带 HD 基因的人类胎儿组织。他们发现，在症状出现之前的很多很多年，某些大脑区域的大小和连接方式就已经发生了变化。

在 HD 小鼠模型中，Sandrine 的团队专注于皮层细胞层的生长和组织。大脑的这一大片区域与 HD 中的思维和功能相关症状有关。有一大束轴突（神经元的长线状部分），允许大脑的左右两侧进行通信。在患有 HD 的小鼠的早期发育中，这束轴突及其接触的细胞显示出不同的生长和通信模式。

Sandrine 的实验室还表明，在年轻小鼠发育的早期窗口期提供一种纠正药物，可以逆转在 HD 神经元中观察到的一些生长、结构和通信缺陷。这并不是为了作为一种治疗手段，而是为了展示这些早期发育途径的重要性。

鉴于如此多的实际实验疗法都专注于降低亨廷顿蛋白，Sandrine 还研究了亨廷顿蛋白本身，以及当亨廷顿蛋白被移除时，维持细胞形状和结构的细胞支架的不同部分如何发生变化。她的数据指出，亨廷顿蛋白在组装塑造神经元并允许重要构建块在细胞内移动的蛋白质群中发挥着重要作用，尤其是在发育期间。她强调，我们最终希望尽早治疗 HD，了解最早发生的大脑变化可以为如何以及何时进行干预提供信息。

额外的 CAG 重复是否可能进化为一种优势？

下一场演讲来自 Peg Nopoulos，她研究青少年和高风险个体的 HD。尽管携带 HD 基因具有有害影响，但 Peg 已经证明，较长的 CAG 重复长度在脑发育期间可能有益。Peg 对扩增的 HTT 的看法与许多人不同——她的模型是，在生命早期拥有扩增的 HTT 是有益的，但这种回报会随着时间的推移而减弱。她推测这种最初的益处可能是进化允许 HD 遗传改变持续存在的原因。

为了调查这一假设，Peg 研究了儿童和年轻人的 HD。Peg 运行这些项目已经很多年了，包括 Kids-HD 和 Change-HD 项目，这些项目研究了 6 到 18 岁具有 HD 风险的青少年，并对这些人进行了随访研究，直到他们 30 岁。

因为那些具有 HD 风险的人有 50/50 的机会携带 HD 基因，这组研究参与者包括对照组和 HD 患者。所有人都会在多年的时间里被追踪。基因检测仅用于研究目的，参与者和研究人员都不知道任何个人的基因状态。

（匿名）了解 HD 参与者的 CAG 数量允许 Peg 和她的团队预测不同群体何时可能开始出现症状。然后，团队可以绘制 HD 体征和症状随时间演变的图谱，包括思维技能和大脑结构的变化。

数据证实了他们的假设——通过思维测试、脑影像和脑回路图谱测量，HD 基因阳性的参与者在生命的这一早期阶段似乎确实有一些益处。一些早期数据表明，这些影响可能发生在生命的第一年，与对照组相比，在预测发病前 20 年具有相似性甚至优势。这 20 年的标记是一个关键的拐点，在此之后 HD 基因的缺陷似乎开始显现。

接下来，Peg 谈到了为什么这在进化中会发生。研究进化生物学的科学家认为，像 HTT 这样具有重复 DNA 字母代码的基因可能是有利的——就像不同性状的调节旋钮。问题似乎主要随着衰老而出现。Peg 将这比作拥有一支建筑队伍，建筑工人太多，而负责维修的人员不足。开始时一切似乎都进展顺利，有很多建设，但如果没有良好的维护，建筑就会开始陷入糟糕的状态。

HD 具有进化基础的想法可能是一个敏感话题，但 Peg 强有力的表达和研究人员之间的情谊缓解了气氛，与会者开玩笑说，额外的 CAG 不仅赋予了早期的认知益处，还带来了高颜值。

HAP40：HTT 的恒定伙伴

接下来，我们听取了 Erich Wanker 的演讲，他研究 HTT 蛋白——它在细胞中做什么以及如何工作。Erich 和他的团队专注于理解一种与 HTT 合作的蛋白，称为 HAP40，以弄清楚它在健康和疾病中对 HTT 的影响。当他们从细胞中提取 HTT 时，总能看到 HAP40 紧紧地附着在一起。当 CAG 重复增加且 HTT 蛋白发生扩增时，这一点不会改变。

Erich 和他的团队捕获了细胞中的图像，看到 HTT 和 HAP40 总是成对出现在细胞核附近，那里存储着所有的 DNA。该区域包含许多用于制造和处理蛋白质分子的机器，这非常有趣。接下来，他们制造了完全没有 HAP40 的细胞，发现 HTT 水平显著下降。Erich 还热衷于进一步了解 HAP40 和 HTT 的关系——似乎 HAP40 总是粘在 HTT 上，当 HAP40 被移除时，HTT 就会变得不稳定。

他们使用了一种特殊的发光标签来对 HTT 的形状进行详细测量。当 HAP40 不存在时，HTT 具有不同的形状并粘附在不同的结合伙伴上，这表明 HAP40 对于保持 HTT 正常工作非常重要。最后，Erich 的团队表明，在神经元中移除 HAP40 会破坏它们检测和清除细胞垃圾的能力。结果，清理小组开始将多余的 HTT 丢弃到细胞外。

Erich 告诫研究亨廷顿蛋白和亨廷顿蛋白降低的科学家，要将 HTT 和 HAP40 视为一个整体。

uniQure 的 AMT130 结果以及外部对照组在罕见病中的应用

下一节包含关于正在进行或即将进行的临床试验的演讲。首先，HD 药物开发领域的巨头 Sarah Tabrizi 谈到了我们如何将观察性研究（涉及未接受任何药物的参与者）的数据与实验药物试验参与者的数据进行比较。鉴于最近关于 uniQure 基因治疗试验的热议，她想解释为什么这种“外部对照组”在罕见病临床试验中很重要。

Sarah 解释说，当潜在的试验参与者不是很多，且疾病严重且治疗方法很少时，运行要求人们长期服用安慰剂或接受侵入性“伪”手术的试验可能并不总是可行或符合伦理。近年来，美国的 FDA 或欧洲的 EMA 等监管机构已允许一些罕见病试验给所有参与者提供药物，并将这些参与者与试验之外仅接受长期随访的人进行比较。

在允许这样做的情况下，监管机构通常要求进行多次严格的数据分析，以确保益处不仅仅是由于安慰剂效应——即试验参与者即使没有接受药物也可能表现得更好的现象。在 HD 试验中，存在众所周知的安慰剂效应，尤其是在测试药物的前 18 个月内。参与临床试验这一简单事实本身就会导致某种程度的衰退减缓或改善。Sarah 敦促在座的公司在试验设计和数据分析中考虑这一点。

Sarah 强调，赞助商（运行 HD 试验的公司）应尽早、经常地与政府机构沟通，并提供严谨的研究设计和高质量的数据，以获得使用此类“外部对照”组的最佳机会。幸运的是，HD 领域拥有像 Enroll-HD 这样严谨的研究，理论上可以支持这一点。

数十年的临床前工作促成了 uniQure 的 AMT-130 试验，这是一种通过脑部手术一次性交付的基因疗法。它旨在降低脑细胞中正常和扩增的 HTT。Sarah 梳理了试验的一些最新数据。她强调研究正在进行中——我们已经看到了长达 3 年的数据，但参与者将被随访 5 年，甚至可能更久。研究的一部分涉及一个小的“伪”手术组——他们没有接受任何药物。由于该组中的一些人在一年后接受了药物或离开了研究，事实证明它不是一个很好的对照组，而且该设计也提出了伦理挑战。

Sarah 现在正在解释 uniQure（在科学家、统计学家和监管机构的参与下）决定用于将接受 AMT-130 的人与参加 Enroll-HD 等观察性试验的人进行比较的数据和分析的谨慎过程。一种称为倾向评分匹配的严谨统计方法可用于帮助平衡实验药物研究与观察性研究的数据，以便更公平地比较各组。

回顾参与者接受 AMT-130 3 年后的数据，并将其与外部对照数据进行比较，Sarah 指出，各组在这个时间点真正开始分离，试验参与者的改善方式超出了安慰剂效应。她指出，有一些 HD 患者在接受 AMT-130 后能够重返工作岗位。虽然这纯粹是轶事（不是可以科学测量的东西），但这是她在作为 HD 医生的职业生涯中从未观察到的现象。

与此同时，接受 AMT-130 的人体内 NfL（受损神经元的标志物）水平下降，这可能意味着大脑得到了更好的保护。通常情况下，我们本预期这在同一时间范围内会显著增加。

需要注意的是，这些观察结果是在接受 AMT-130 的极少数人中看到的，4 年和 5 年的数据将带来更多信息。尽管如此，Sarah 仍乐观地认为这是 HD 向前迈出的一步，表明有效的治疗是可能的。她强调，外部比较不同于真正的安慰剂组，这使得 uniQure 的数据难以解释，且潜在影响较小。然而，要求参与者接受侵入性手术并可能接受安慰剂的研究存在严重的伦理问题。

这次演讲澄清了关于比较不同数据集的一些观点，并提出了关于科学严谨性和伦理的重要问题。

Origami Therapeutics：通过清理垃圾降低亨廷顿蛋白

接下来是来自 Origami Therapeutics 的 Beth Hoffman。这家公司正在制造一种可以作为药丸服用的药物，旨在通过将扩增的 HTT 蛋白送入细胞的垃圾桶来仅降低该蛋白。Origami 对许多潜在药物进行了广泛的“筛选”，以观察它们是否能帮助清除有害的亨廷顿蛋白团块，并确保药物对细胞没有直接毒性。然后，他们在 HD 动物模型中更严谨地测试了他们的首选候选药物。

该公司专注于自噬，这是一个允许细胞捕获和处理不需要的、受损的或有害物质的系统。该系统在 HD 中受到破坏，Origami 已经确定了一种名为 ORI-003 的潜在药物，似乎有助于恢复该系统。Beth 的团队在 HD 细胞和小鼠模型中测试了 ORI-003，观察到细胞健康的积极变化，以及小鼠大脑中有害 HTT 团块的减少。它似乎既针对全长亨廷顿蛋白，也针对一些可能更有害的较小片段。

作为下一步，Origami 希望继续进行动物测试，为未来的临床安全性试验做准备，如果额外的结果和资金允许，试验最早可能在 18 个月后开始。

LoQus23 Therapeutics：抑制 MSH3 作为 HD 治疗方法

接下来，我们听取了来自 LoQus23 的 Caroline Benn 的演讲，该公司正在开发一种针对 MSH3 的小分子。MSH3 是 HD 的遗传修饰因子，这意味着它的遗传“拼写”和作用可以改变 HD 症状开始的时间。它参与 DNA 修复，并且已知在体细胞不稳定性中发挥作用——即 CAG 重复随时间持续扩增，这可能触发细胞损伤并导致 HD 更早发病。

希望通过药物阻断 MSH3 来延迟 HD 的发病。Caroline 还指出了为 HD 开发小分子的优势——它们可以口服，到达全身和大脑的细胞，可以调整最佳剂量，并在需要时停止。

这是 LoQus（或任何公司！）第一次展示针对 MSH3 的实际药物的体内（动物）数据。它被称为 LQT-2011，他们展示了它能限制 MSH3 及其伙伴的活性，进入 HD 小鼠的大脑，最重要的是，减缓了 CAG 重复的扩增。LoQus 已经开发出一种改进的下一代药物 LQT-23，其表现相似或更好，他们正准备在不久的将来进入临床！

Latus Bio：推进 HD 的基因药物

最后一家发言的公司是 Latus Bio，由 Jang-Ho Cha 进行演示。Latus 正在利用 Bev Davidson 实验室开发的酷炫技术，该技术使用无害病毒将药物输送到身体的不同部位，包括大脑。对于他们的 HD 项目，Latus 正在开发一种基因疗法，由这些酷炫的新型病毒之一交付，可以到达大脑深处。病毒中将包裹一种针对 MSH3 并降低该蛋白水平的药物。

这与 Loqus23 正在做的事情（针对 MSH3）类似，但方法不同——一次性交付到大脑中，而不是每天或每周服用的药丸。他们开发的这种高级病毒已在包括灵长类动物在内的不同动物模型中进行了测试，他们已经证明它可以到达对 HD 很重要的大脑结构并交付其有效载荷。在药物设计中，避免可能导致 HD 之外伤害的意外遗传副作用非常重要。为了降低 MSH3，Latus 设计了一种微型 RNA (miRNA)，它专门针对 MSH3，这表明“脱靶”效应应该非常小。

他们观察了他们的药物如何影响体细胞不稳定性，即体内某些细胞中的 CAG 重复随时间变长的过程。他们使用的药物越多，MSH3 降低得越多，他们看到的体细胞不稳定性减少也越大——好消息！他们能够在不同的动物模型中证明这一点，这令人鼓舞，因为 Latus 正在为不久后运行该药物的临床试验做准备（我们希望如此！）。

他们对这可能对保持神经元健康产生的益处进行了建模，结果令人鼓舞。这种建模将帮助他们弄清楚到底需要交付多少病毒，以及哪些 HD 患者（即什么年龄和 CAG 数量）可能是初始试验中接受该疗法的最佳候选人。虽然临床试验通常旨在尽快在特定的 HD 患者子集中获得答案，但 Latus 的建模表明，处于 HD 许多阶段的人都可以从他们的药物中受益。

令人兴奋的是，Latus 预计将在今年第三季度末提交 IND！这类申请意味着他们正在与 FDA 沟通，并为开始在人体中测试这种药物的临床试验做准备。

明天请继续关注！

HD 2026 米尔顿·韦克斯勒两年一度研讨会第一天的内容到此结束。但有个好消息！还有另外两天的演讲，所以请继续关注 HD 领域最新研究的更多更新。

亮点总结：

• HD 研究越来越关注疾病的最早阶段。Anne Rosser 强调了在理解终身 HD 进展方面取得的进展，以及在衡量细微变化以测试预防性疗法方面面临的挑战。
• 人类大脑组织正在揭示 HD 的复杂性。研究将脑细胞丢失的模式与不同症状联系起来，并表明 TDP-43 病理可能在某些人中导致疾病，强调 HD 并非在生物学孤立状态下发生。
• 科学家正在将体细胞 CAG 扩增与潜在有害形式的亨廷顿蛋白联系起来。初步的人类大脑数据表明 HTT1a 转录本在 HD 中可能增加，这支持但尚未证明小鼠模型的发现。
• 对正常亨廷顿蛋白生物学的新见解可能会影响治疗策略。演讲探讨了 HD 基因的发育影响、较长 CAG 重复可能的早期生命影响，以及 HTT 与其伙伴 HAP40 之间的密切关系。
• 治疗管线继续多样化。更新范围从 AMT-130 和外部对照比较的挑战，到针对扩增的 HTT 和 MSH3 的方法，包括正在走向临床测试的小分子和基因疗法。