蠕虫来救援：分离好的、坏的和结块的亨廷顿蛋白

亨廷顿病 (HD) 是一种致命的脑部疾病，由亨廷顿 (HTT) 基因的缺陷引起，该基因产生一种超长的蛋白质。这种缺陷导致 HTT 蛋白在细胞内形成有害的团块或“聚集物”，这一过程在其他神经退行性疾病（如阿尔茨海默病和帕金森病）中也很常见。随着蛋白质结块，它们会形成不同的形状和结构，有些比另一些更有害。

弄清楚哪种特定类型的蛋白质团块对细胞的危害最大非常重要，因为不同的形状可能会以不同的方式造成损害，这可以指导 HD 疗法的开发。在一项发表在化学研究期刊上的新研究中，一个研究团队测试了不同形式的 HTT 蛋白团块的危害程度。他们还操纵了这些蛋白质团块的特性，试图降低其有害影响。那么，他们发现了什么？这对 HD 意味着什么？

蛋白质作为建筑砖块

解释不同类型蛋白质团块的一个类比是考虑建筑中使用的砖块。正常的蛋白质就像经过适当切割和堆叠的建筑砖块。像破损的砖块一样，受损或突变的蛋白质会随着时间的推移以不同的方式积累：

寡聚物（首先形成簇）：少量、无序堆积的几个畸形或破损的砖块，足够小，可以轻松移动。

无定形聚集体（无序团块）：一堆乱七八糟的各种不同的损坏砖块，堆放在角落里，缺乏明确的结构，难以移动。

淀粉样纤维（有序纤维）：一堆砖块被组装成墙壁的一部分，没有功能，但不能轻易移动或拆卸。

我们的细胞有控制系统，就像一个建筑清理小组，试图在受损的砖块积累成有问题的堆之前对其进行分类、重新排列或移除。然而，在像 HD 这样的疾病中，这种控制系统可能会不堪重负。随着时间的推移，有太多的扩展 HTT 让他们无法跟上。换句话说，有太多的损坏砖块。

通过旋转分离

研究人员想回答一个关键问题：哪种类型的 HTT 团块危害最大？为了找到答案，他们首先需要一种方法将不同类型的团块彼此分离。

他们使用了一种实验室旋转器（称为离心机），其工作原理类似于洗衣机的旋转周期——它通过重量分离材料。正如洗衣机将水从衣服中甩掉一样，以不同的速度旋转可以按大小分离 HTT 团块。温和的旋转分离出大的团块，而更快的旋转将较小的团块从较大的团块中分离出来。

在分离出不同类型的 HTT 团块后，研究人员将它们喂给称为 秀丽隐杆线虫（发音为“see EL-uh-ganz”）的微小实验室蠕虫，以测试哪些团块危害最大。使用蠕虫进行 HD 研究可能听起来很奇怪！但这些蠕虫是科学发现的主力军。几十年来，世界各地的实验室一直在使用它们来取得关于衰老、长寿以及细胞如何在整个生命中发育的突破性发现。

秀丽隐杆线虫的长度大约相当于一个破折号 (-)，几乎是透明的，没有显微镜几乎不可能看到。在实验室中，它们生活在一种特殊的液体或凝胶中，称为“培养基”，包含在一个受控环境中，该环境具有它们生存所需的一切。

蠕虫吃了不同形式的 HTT 团块，研究人员测量了蠕虫在接下来 2 天内的存活率和运动情况。结果表明，小的团块（寡聚物）危害最大，会降低蠕虫的存活率和运动能力，而较大的纤维根本不会造成危害。回到我们的砖块类比，似乎是那些小的、可移动的破损砖块堆造成的问题最多，而不是大的刚性堆！

结构影响毒性

现在他们知道小的团块是有毒的，研究人员想了解为什么。他们测试了改变这些团块的结构是否可以降低它们的危害。

首先，他们用化学方法将团块“钉”在一起，使其不易移动。蠕虫存活的时间更长。这表明这些小团块的灵活性，它们移动和改变形状的能力，至少是使它们危险的部分原因。

他们还测试了两种实验性化合物（EGCG 和利鲁唑），已知这两种化合物会影响蛋白质的聚集方式。根据添加化合物的时间，它们以不同的方式改变了蠕虫的存活率。这告诉我们，干扰团块形成的时间很重要，并且不同的干预措施会产生具有不同毒性水平的团块。重要的是要注意，这些化合物是研究工具，而不是潜在的治疗方法，但它们可以帮助科学家了解 HTT 蛋白发生了什么。

将研究结果应用于未来的研究

这项研究做出了两个重要的贡献。首先，它为科学家提供了一种简单、可重复的方法来分离和测试不同类型的 HTT 团块，其他实验室现在可以在自己的工作中使用。其次，它揭示了蛋白质团块的结构和灵活性决定了它们的毒性。这是一个潜在的强大见解！如果我们能够稳定或硬化这些团块，我们或许能够减少它们造成的危害。

“锁定”有毒蛋白质可以保护细胞的想法是 HD 疗法的一个有趣的新角度，并且可能适用于其他涉及蛋白质聚集的疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病。当然，这些实验是在简单的蠕虫中进行的，因此在我们知道这种方法是否适用于人类之前，还有很长的路要走。

接下来的步骤包括跟踪蠕虫摄入这些有毒团块后会发生什么。它们是否会在细胞内继续聚集？哪些器官受到影响？研究人员还需要更好地了解究竟哪种形式的小团块最危险，并测试这种方法是否适用于更复杂的动物，如小鼠。如果这些研究成功，它最终可能有助于开发旨在降低 HTT 团块毒性的药物。

摘要

• 亨廷顿病 (HD) 是由 HTT 基因的缺陷引起的，该基因使蛋白质在大脑细胞内聚集在一起。类似的聚集发生在其他脑部疾病中，如阿尔茨海默病。这些团块以不同的方式形成，有些小而灵活（寡聚物），而另一些大而僵硬（纤维）。
• 研究人员开发了一种使用旋转的简单方法来分离不同类型的 HTT 团块，以便他们可以单独测试每种类型。
• 他们将分离的团块喂给微小的实验室蠕虫，并测量了蠕虫的状况。小的、灵活的团块对蠕虫具有高度毒性，而大的、刚性的团块没有造成危害。
• 当研究人员用化学方法将小团块“钉”在一起以使其不那么灵活时，蠕虫存活的时间更长。这表明灵活性是这些团块危险的关键。
• 这项工作为科学家提供了一种研究 HTT 团块的新工具，并提出了一种潜在的新治疗策略。如果我们能够将有毒的蛋白质团块锁定为不太灵活的形式，我们或许可以减少它们在 HD 和其他蛋白质聚集疾病中造成的损害。