与 tau 一较高下：亨廷顿舞蹈症化学基础的新见解

我们知道，亨廷顿舞蹈症的病因是基因改变，导致有害蛋白：突变亨廷顿蛋白。但其他蛋白质也可能被卷入其中，加剧受亨廷顿舞蹈症影响的细胞所面临的问题。新的研究表明，一种名为“tau”的臭名昭著的蛋白质（在其他退行性脑部疾病中是已知的麻烦制造者）会在亨廷顿舞蹈症中积聚并造成损害。

tau 在亨廷顿舞蹈症中的作用？

为了开发出有效的疾病治疗方法，我们需要首先了解疾病如何扰乱身体的正常运作。我们知道，在亨廷顿舞蹈症中，突变基因的存在会导致细胞产生一种有害蛋白，我们称之为 突变亨廷顿蛋白。众所周知，这种形式的亨廷顿蛋白会形成蛋白质球，称为内含物或聚集体，并且众所周知会扰乱神经元的正常功能。

现在，由 Jose Lucas 博士领导的西班牙研究小组的新兴研究揭示了突变亨廷顿基因和另一种臭名昭著的蛋白质 tau 之间的联系。

Tau 存在于神经元中，它与称为 微管的微小结构相关。这些微管起到“支撑梁”的作用，维持细胞的结构，就像金属框架支撑建筑物一样。

Lucas 团队仔细观察了为研究捐赠的亨廷顿舞蹈症患者的大脑，发现 tau 聚集在一起，呈杆状结构，存在于神经元的控制中心或“细胞核”中，而不是通常存在的微管中。他们还测量了亨廷顿舞蹈症大脑中 tau 的总量，发现其含量出乎意料地高。

tau 有几种相似的形式。最突出的是“3-重复”和“4-重复”tau，以最终蛋白质中包含特定成分的次数命名。这种成分很重要——它可以让 tau 粘附到微管上。您可以将这些形式的 tau 视为具有 3 或 4 个“手”来抓住微管。

除了亨廷顿舞蹈症大脑中 tau 蛋白的含量超出预期外，Lucas 团队还发现 3 重复和 4 重复 tau 的通常平衡发生了改变——4 重复 tau 的含量高于预期。

切片、切块和拼接

因此，亨廷顿舞蹈症患者的大脑中有太多的 tau，而且太多的 tau 是 4 重复类型，并且它聚集在一起形成奇怪的棒状结构。是什么导致了亨廷顿舞蹈症中的所有这些 tau 异常？

首先，让我们看看细胞如何制造同一蛋白质的不同版本。

我们的基因就像一本食谱，用 DNA 的化学语言写成，告诉细胞如何构建它们需要的所有不同蛋白质。由于这些食谱对于细胞的正常运作至关重要，因此它们仍然受到细胞核的保护。因此，为了制造蛋白质，细胞首先制作食谱的“工作副本”，由一种称为 mRNA 的 DNA 样分子制成。

就像某些食谱包含可选的添加物或变体一样，许多基因包含对蛋白质生产非必需的“可选”信息。

因此，我们的细胞首先对 mRNA 进行分类，以去除特定蛋白质种类不需要的指令。

mRNA 的这种处理由一组称为 剪接因子的蛋白质完成。它们的作用是切除 mRNA 中不需要的部分，只留下制造蛋白质所需的部分。

就 tau 而言，单个基因食谱包含制造 3 重复和 4 重复 tau 的指令。实际制造的版本取决于一种称为 SRSF6的剪接因子。当 SRSF6 参与时，mRNA 会以一种导致细胞制造 4 重复 tau 的方式被剪断。

鉴于他的团队在亨廷顿舞蹈症患者的大脑中发现的 4 重复 tau 多于预期，Lucas 团队想知道 SRSF6 在亨廷顿舞蹈症中是否可能更活跃。事实上，他们确实在亨廷顿舞蹈症神经元中发现了 SRSF6 水平升高。更重要的是，SRSF6 似乎粘在突变亨廷顿蛋白的团块内。SRSF6 和这些内含物中的某些东西之间似乎存在亲和力。一种候选物是突变亨廷顿蛋白的 mRNA，之前已证明 SRSF6 会粘附到该 mRNA。

研究人员继续证明了患有亨廷顿舞蹈症突变的小鼠大脑中 3 重复和 4 重复 tau 的类似失衡。当对亨廷顿舞蹈症小鼠进行基因改造以减少 tau 的产生时，它们通常的亨廷顿舞蹈症样运动问题会减轻一些。

一石多鸟

因此，这项工作的总体信息是，突变亨廷顿基因产生突变亨廷顿 mRNA，SRSF6 粘附到该 mRNA。然后，SRSF6 水平的升高会改变另一种蛋白质 tau 的 mRNA 平衡，导致 4 重复形式的 tau 过度产生。然后，4 重复 tau 形成奇怪的棒状结构，这可能会导致亨廷顿舞蹈症大脑的问题。

为什么这项工作很重要？为什么 4 重复 tau 棒状结构在神经元中形成很重要？

Tau 有点名声。它与其他“退行性”脑部疾病有关，例如阿尔茨海默病和额颞叶痴呆 (FTD) 等。

在 FTD 的一种形式中，与 3 重复 tau 相比，存在过多的 4 重复 tau 就足以引起神经退行性变。听起来很熟悉！这正是西班牙团队在这些受亨廷顿舞蹈症影响的大脑中观察到的。

在阿尔茨海默病中，tau 被认为形成称为“神经原纤维缠结”的结构，这些结构是损害神经元的大量 tau 蛋白束。

注意到 tau 可能与亨廷顿舞蹈症有关可能很方便，因为它让我们能够“站在巨人的肩膀上”——我们可以利用阿尔茨海默病和 FTD 研究人员已经了解到的关于 tau 的知识、它如何引起问题以及如何对抗它。

这是否意味着亨廷顿舞蹈症实际上是一个 tau 问题，或者像研究人员所说的那样是“tau 蛋白病”，其中 tau 是罪魁祸首？并非如此——我们确信亨廷顿舞蹈症是由突变的亨廷顿基因引起的。因此，虽然 tau 似乎可能与亨廷顿舞蹈症有关，但它肯定不会导致突变引起的所有问题。

这种新的疾病联系确实为我们提供了一种思考亨廷顿舞蹈症以及如何治疗它的迷人新方式——并且由于科学的联系性质，我们已经对 tau 被卷入其中时会发生什么有了一些了解。

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• Lucas 团队在《自然医学》杂志上发表的论文（全文需要付费或订阅）