Buzzilia 视频：第三天

在我们对里约热内卢2013年亨廷顿病世界大会的最后一期视频专题中，我们采访了哈佛医学院的 Jim Gusella 关于亨廷顿病的基因修饰因子，以及马萨诸塞大学医学院的 Neil Aronin 关于基因沉默和羊的研究。

您可以观看未经编辑的视频，其中包括“Generation Game”专题节目（41 分钟），在 Youtube 上。

[桑巴音乐]

ED：非常感谢，欢迎第三次也是最后一次来到 Buzzilia，我们将为您直播今天的精彩活动以及即将到来的精彩内容。这里是在里约热内卢举行的亨廷顿病世界大会。我们想花点时间感谢一些非常重要的人，他们是帮助我们翻译 HD Buzz 的志愿者，HD Buzz 现已提供12种语言版本。

JEFF：我们今天得知拉丁美洲有6亿人口，因此这个群体中必定有大量亨廷顿病患者。所以我们很高兴 HD Buzz 的内容同时提供西班牙语和葡萄牙语版本，希望能帮助这些家庭了解他们的病情。

ED：我们所有的翻译工作确实都是由志愿者完成的，他们无偿贡献时间翻译成各种语言，包括西班牙语和葡萄牙语。我想观众中至少有一两位 HD Buzz 的翻译。如果你是 HD Buzz 的翻译，请站起来。在那里。请给他们热烈的掌声。我知道在家观看这个视频的很多翻译也会翻译它，他们会感谢这些掌声，所以谢谢大家。

JEFF：最后，在我们的开场白中，简单提一下国际亨廷顿协会。他们刚刚选举了新的董事会，正在重新开始，大力推动将所有国家的抗击亨廷顿病机构联系在一起。如果您感兴趣并想参与其中，请给国际主席 Ann Jones 发邮件，她的邮箱在这里。那么，今天的亮点是什么？Ed，什么最让你印象深刻？

ED：我们昨天谈到了生物标志物，对我个人来说，今天的亮点是 Tiago Mestre 在一个会议中提到的内容，我们本想采访他，但他不得不离开。他谈到了脑脊液（CSF）的收集。这是一种清澈的液体，它浸润和包围着大脑和脊髓。可以通过在脊柱底部插入细针来收集。

JEFF：听起来很可怕。

ED：嗯，听起来比实际情况要糟糕得多。当由经验丰富的人操作时，患者的耐受性很好，实际上与抽血没有太大区别。当然，前后需要更多的准备。我们都知道这一点，因为你几年前在 Blair Leavitt 博士那里为亨廷顿病研究做过腰椎穿刺。

JEFF：显然，为了亨廷顿病研究，我愿意做几乎任何事情。

ED：我在八月份几周前做过一次，因为我们在收集脑脊液，需要对照组的液体，所以我自愿参加。同时也是为了体验一下。我在推特上分享了这个经历。事实上，这是我的视频；你可以看到液体在滴落。那是我身上涂满了消毒液；我在那里竖起大拇指。

JEFF：你蜷缩得像个婴儿。

ED：实际上，说实话，我几乎什么都没感觉到。这是我，那是我的脊髓液，这是为亨廷顿病贡献脑脊液的人们的掌声。如果你想阅读前后的推文，可以在那里找到。尝起来有点像鸡肉。声明一下，我没有喝我的脑脊液。

JEFF：所以，这听起来像是家庭成员如果想做贡献可以参与的事情？

ED：我觉得是的。当然不是适合所有人，这不是一件轻松的事情，但如果你倾向于尽可能地帮助亨廷顿病研究，而恰好有一个你可以参加的项目，我会鼓励参与。将来肯定会有更多的脊髓液收集，因为测量脊髓液中各种分子的水平肯定会是进行亨廷顿病试验的重要方式。所以，我们可以通过观察脊髓液中是否出现预期的变化来判断药物是否有效。为此，我们现在需要研究脊髓液。

JEFF：既然这是我们最后一次 Buzzilia 直播会议，我想快速预览一下明天将要发生的事情。那就是关于新兴治疗方法和疗法的会议，这显然是所有人都非常感兴趣和激动的内容。Bernard Landwehrmeyer 教授将做一个概述演讲，介绍我们在治疗开发方面的进展。所以，我也特别期待关于亨廷顿病基因沉默方法的最新进展。就是关闭有害的亨廷顿基因。

ED：稍后我们与 Neil Aronin 交谈时会详细讨论这个问题，但我认为总的来说，看起来我们正在开发专门针对亨廷顿病的新疗法，其中几种将在未来一两年内进入临床试验。

JEFF：是的，这是数十年精心研究的成果即将实现。真的有令人兴奋的新事物即将在明年发生。

ED：我们今天的第一位幸运受访者，实际上我们很幸运能邀请到他，是哈佛医学院的 Jim Gusella。Jim 在亨廷顿病研究者中是一个传奇人物。他在基因发现及其所有相关工作中发挥了关键作用。他一直是亨廷顿病遗传学研究中最杰出的研究者之一。所以，请欢迎他上台。晚上好，感谢您加入我们。请坐在我们豪华而简约的沙发上。Jim，我们先从一个非常简单的问题开始。什么是基因？

JIM：这个问题比你想象的要复杂，但我会试着给出当前的定义，因为它实际上是一个不断变化的目标。个体的 DNA 携带着制造细胞各种成分的代码。要做到这一点，它必须复制其信息。它被复制成一种相关的分子，叫做 RNA。然后细胞中的机器读取这个 RNA，在许多情况下制造蛋白质。所以，基因的当前定义是，那段能产生具有功能的 RNA 的 DNA。因为事实证明，有些 RNA 不会被制成蛋白质，但它们仍然在细胞中发挥作用，至于具体是什么作用还在研究中。这样解释够清楚吗？

ED：这解释非常清楚。我想这值得一轮掌声，我确实知道这实际上是一个非常复杂的问题。这是一个曲线球，对吧？这是美式说法？一个曲线球？

JIM：是的。

ED： 我们可以说这是一个难题，虽然我对板球一无所知，所以我不知道这个词从何而来。这就是基因。如果我用非常非常简单的方式说基因是蛋白质的配方，您会非常生气吗？

JIM：我认为这可能是直到大约五年前最被接受的定义。

ED：我接受这个说法。

JIM：可能是在你上学的时候，Ed。

ED：当然，对在场所有观众和在家观看的人来说，最关心的基因是导致亨廷顿病的基因，也就是亨廷顿基因？

JIM：是的，如果你相信这个命名。它实际上是 HTT 基因。

ED：HTT 基因。

JIM：亨廷顿是该基因的产物。

ED：好的，每天都在学习。既然我们知道这个基因产生导致亨廷顿病的蛋白质，为什么我们还需要考虑其他基因？

JIM：这就像，如果你想象一辆车，你在开车，你手中只有一个方向盘。如果你手中只有一个方向盘，而没有其他任何东西，你不会走得很远。亨廷顿是一种蛋白质，它很重要，它确实发挥作用，但它是在许多其他蛋白质和细胞其他成分的环境中发挥作用的。所以你不能单独考虑它。你必须将它视为它所在机器的一部分。这就是为什么我们必须关注其他的原因。现在，事实证明，其他的并不是恒定的。它们像亨廷顿一样会发生变化。它们并不总是以导致疾病的方式变化，有时它们只是个体之间正常的差异。所以，当我们思考亨廷顿病时，不是作为一个担忧，而是作为一个机会，如果我们能弄清楚亨廷顿在不同情况下如何工作，找到那些不会导致那么严重疾病的变异 – 也许是更晚发病或病程较轻 – 那么我们就可以利用这些信息。所以我们不必仅仅担心亨廷顿是如何工作的，而是可能将其作为寻找治疗线索的机会。

ED：这就是基因修饰因子，对吧？它是一个改变…好吧，你来告诉我。

JIM： 您看，您已经把 genetic 中的“tic”去掉了。

ED：抱歉。

JIM： 因此，遗传修饰因子不一定是基因。它是 DNA 序列中的一种变异，当您发现它时，您不一定立即知道它是如何工作的。它的存在会导致您在个体中看到的差异。因此，如果您正在观察个体中亨廷顿病的症状，并且您发现那些 DNA 中具有特定序列的人从未表现出精神症状，例如，那将是一个遗传修饰因子。然后，您必须进入并查看 DNA 序列，并说：“这是如何工作的？是因为它是基因的一部分而起作用，还是以其他方式起作用？因为它正在调节某些东西吗？”

ED：所以这很复杂？

JIM：是的很复杂，但这是一个巨大的机会，因为研究基因是有限的。一个人的 DNA 数量是有限的，大约30亿个碱基。你可以一次性查看所有这些。这与研究可能涉及的环境因素的整个范围非常不同，因为你基本上可以查看一个封闭的系统，并逐渐排除所有差异，要么是没有意义的，要么是非常重要的。

ED：所以你在30年前发现遗传标记，20年前发现基因方面发挥了重要作用。我们有很多基因；你可以在实验室里研究它们，直到你得到答案。那么，我们有遗传修饰因子吗？我们知道它们是什么吗？

JIM：我们还没有在人类中精确知道遗传修饰因子是什么，也不确切知道它们的效果。在敲入小鼠模型中有原则性的遗传修饰因子证明，已经发现特定基因可以修饰疾病。在人类中发现了一些候选修饰因子，它们代表看起来有效果的 DNA 序列，但这还处于非常早期的阶段。因为当你同时查看数百万种可能性时，发现虚假结果是很常见的。所以你必须特别努力去证明你认为是真实的东西实际上不是虚假结果。我们现在正在进行这项工作，作为一个正在研究数千名亨廷顿病患者的全球合作的一部分。

ED：密切关注 HD Buzz 或这类会议新闻的人可能熟悉过去几年发生的事情。那就是我们认为我们已经发现了一些看起来很好的基因，但现在看来也许更仔细的重新审视可能已经把它们排除在外了。那里发生了什么？

JIM： 寻找修饰因子的方式随着技术的进步而发生了变化。过去，可能直到六七年前，您实际上只能选择一个基因并进行观察，然后说：“这在人与人之间是否存在差异？” 事实上，您可能会得出它确实存在差异的结论，然后在几百人的小样本中，看起来具有某种形式基因的人，比如说，发病较晚。但是，您正在研究该基因，而没有考虑到您尚未观察到的其他 25,000 个基因。因此，我们现在有能力同时观察所有这些基因。这归结为我今天早些时候在我的一个演讲中使用的类比，即如果您考虑抛硬币；如果您连续抛硬币八次并连续八次得到正面，您会认为这是一枚固定的硬币。如果您抛 1,000 次，您几乎可以保证，在这 1,000 次中，在某个时候会连续找到八个正面。遗传修饰因子也是如此；如果您只看几个，然后集中关注那些看起来是阳性的，那么您选择的东西可能不是真的，但是如果您已经观察了所有这些，然后只观察那些是阳性的，那么您会发现真实的东西。我们现在有能力观察所有这些。因此，通过采用这项新技术并回顾旧技术，我们发现，事实上，我们对旧技术过于乐观了。

ED：所以从某种意义上说，这可能听起来像是坏消息，那些曾经是修饰因子的东西可能不是了，但实际上我的看法是回到科学是累积的这个想法。实际上发生的是我们现在有了更好的工具来区分虚假结果和真实可靠的结果？

JIM：我们有更好的工具，积极的一面是，在过去，当你确定了一个你认为是真实的修饰因子时，你必须在生物学上证明它。你必须进入生物系统并研究它。这需要大量的工作，大量的费用，和大量的时间，而且并不总是能得出明确的结论。而现在有了遗传学，因为你可以一次看到所有东西，你可以通过纯统计学得出明确的结果，而不必进入生物系统。然后，当你确实要进行生物系统的工作时，你知道你在研究的是真实的东西。所以你也避免了工作，现在消除了那些使你能够直接进入生物系统而不需要的东西。你已经远离了它；你可以得到某些东西是真实的证据，现在只需要研究它。一旦你得到它，就节省了很多时间。

ED：太棒了。所以这项工作继续进行，有成千上万的患者捐献了他们的 DNA，你很乐观？

JIM：我非常乐观。话虽如此，这只是一个起点，因为这些遗传修饰因子研究的工作方式是，你不是看一个样本，发现一些东西，然后就停止了。你有越多的样本，你就会发现越多，而且你有越多具有不同疾病特征描述的样本，你就能发现越多不同类型的东西。所以这是一个累积的过程，你最初发现的修饰因子给你一些可以研究的东西，你知道它们会改变疾病。你也知道，随着你研究更多的样本，你会发现更多改变疾病的东西，并拼凑出一幅更好的图画，确切地知道如何改变它。

ED：非常感谢，Jim，感谢你加入我们。祝你正在进行的工作顺利。

JIM：谢谢。

JEFF：现在，我们期待明天将要发言的一位科学家，他研究这些热门的新基因沉默药物，马萨诸塞大学的 Neil Aronin。所以，基因沉默；当 Ed 和我与患者交谈时，这绝对是我们听到最多的事情，但当然，很多在家观看的人可能不知道它的存在。那么你能给我一个关于这种治疗方法的简短定义吗？

NEIL：好的，我很高兴 Jim 已经组织了 DNA、RNA 和蛋白质的概念，因为这让我的推理线更容易理解。基因沉默实际上是一种防止信使 RNA 制造蛋白质的方法。

JEFF：所以我们有这个 HTT 基因，它制造这个中间分子，然后变成蛋白质？

NEIL：没错，而内源性的，或者说天然的 RNA 就是 Jim 提到的那些小的非编码 RNA。

JEFF：它们不制造蛋白质？

NEIL：它们不制造蛋白质，但它们确实制造可以识别信使 RNA 并调节它们的小 RNA。所以它们正常调节。它们调节制造多少信使 RNA，然后制造蛋白质。

JEFF： 所以，这个想法是劫持细胞中存在的这种自然过程，而是告诉它，“嘿，去摆脱掉那个坏的亨廷顿蛋白”？

NEIL：没错。有两个自然过程。第一个是在蠕虫中发现的。这些 RNA 被制成两个不同的连接在一起的链。这被称为 SI，或小干扰 RNA。现在，我们不制造这些。我们制造所谓的微 RNA，它的大小与 SIRNA 差不多，但只有一条链。我们可能有接近1,000个这样的RNA，而且大多数，我说大约三分之二，都在大脑中。

JEFF：所以，除了我们制造的这些正常物质的复杂性之外，我们经常从患者那里听到关于 ASO 和 RNAI 的事情。似乎在做同样事情的这些不同分子。那么，你能简单解释一下这些不同的方法吗？

NEIL：当然。ASO 是一种主要由 DNA 制成的合成分子。所以基因也是由这个制成的。它们是单链的，大小与 SIRNA 或微 RNA 差不多，但它们的工作方式非常不同。ASO 进入细胞后，与一种叫做 RNAse-H 的酶或蛋白质结合，这种酶可以切割其他蛋白质。ASO 有其优势，微 RNA 或 SIRNA 也有其优势。ASO 通常需要更多才能进入细胞，而且正如你所知道的，因为你参与了其中一些研究，很难提前知道它会如何工作。SIRNA 和微 RNA 实际上可以通过实验设计，并且可以用更小的浓度工作。

JEFF： 有一件事，我本来想提出来的，只是对完全披露感兴趣，我从事的技术与您从事的技术不同。我认为有时患者和家属会认为，“这太愚蠢了，他们在某种意义上相互竞争”。我认为，作为一名科学家，我自然会认为这实际上是一件非常好的事情。我想知道您是否可以和他们谈谈，您对此有何看法？

NEIL：我对竞争的看法？我不知道。

JEFF：这对科学有利还是有害？

NEIL：它们可能是互补的。事实证明，在一些早期研究中，ASO 可能比我们放入的小 RNA 或嵌入病毒的 RNA 更好地到达大脑的某些区域，我们明天会讨论这个。所以你可以设想在未来，可能会有 ASO 治疗，与 RNAI 互补。

JEFF：从某种意义上说，如果不同的实验室没有在开始时研究不同的方法，我们就不会知道这一点？

NEIL：没错。

JEFF：所以，我们看到你的名字几次与羊有关，在羊身上做研究。你能解释一下为什么要研究羊吗？

NEIL： 我会给您我给母亲的解释，她说：“我以为您去医学院了？”，而我正在研究绵羊，您可以理解这一点。因此，CHDI 组织了一个具有突变亨廷顿基因的绵羊群。这是一只转基因绵羊。这是一项全球性的努力。它由奥克兰 Richard Faull 和 Russell Snell 领导的实验室共同完成，在新西兰。这些绵羊在澳大利亚的一个绵羊场饲养，我们实际上参观过。在我看来，它看起来像一个绵羊场，但我知道什么呢？我们已经组织了对这些绵羊的治疗，使用一种腺相关病毒，该病毒具有 micro RNA 或 small RNA，可以靶向突变亨廷顿蛋白。我们这样做的原因是我们要确定安全性，因为您一直听到这一点。我们需要证明这些 AV、SIRNA 或 micro RNA 是安全的，并且不会损害大脑。此外，还有一些功效；我们可以预期多少敲低或消除基因。

JEFF：所以它们在更大的大脑中效果如何？

NEIL：是的。我们计划在11月底进行这项研究，我们有大约120只羊可供使用。

ED：太好了，我们就到这里。先生们，非常感谢你们。

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