亨廷顿蛋白的“N17”区域：亨廷顿病中的“地址标签”？
新研究揭示了亨廷顿蛋白在我们细胞内的最终去向及其原因
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新研究正帮助我们理解突变亨廷顿蛋白如何在细胞内移动。发现亨廷顿蛋白的最终去向及其原因，有助于我们理解亨廷顿病。现在，加拿大研究人员已表明，亨廷顿蛋白的一小部分就像整个蛋白的“地址标签”。通过研究这个标签及其如何影响亨廷顿病症状，我们或许能更好地理解亨廷顿病中出了什么问题，并有望开发出疾病修饰疗法。
小部分也能发挥大作用
我们知道，亨廷顿病的所有问题都源于制造名为 亨廷顿蛋白 的基因蓝图中的突变或错误。在被诊断或注定会患上亨廷顿病的人群中，基因指令开头的这种“拼写错误”导致蛋白质的特定部分比正常更长。然而，正常蛋白质的功能以及突变蛋白质造成损害的方式仍然相当神秘。
当蛋白质合成时，小的组成单元像串珠一样连接在一起。在患有亨廷顿病突变的人群中，过多的名为“谷氨酰胺”的组成单元被添加到亨廷顿蛋白的起始端。
科学家将亨廷顿蛋白中含有额外谷氨酰胺的这一部分称为 N端区域。1993年亨廷顿病基因被发现后不久，科学家们确定N端区域是亨廷顿蛋白中最有害的部分。
在过去十年中，研究人员发现亨廷顿蛋白中一个更小的部分——被称为 N17区域 的前十七个组成单元——具有关键作用。该区域似乎对指示亨廷顿蛋白的去向和相互作用对象至关重要。
研究亨廷顿蛋白的这些特性很重要，因为一旦我们理解了N17区域的工作原理，我们或许就能开发出药物来改变其行为，并降低其对我们宝贵神经元的毒性。
位置，位置，位置！
加拿大麦克马斯特大学的 Ray Truant 教授和美国圣路易斯华盛顿大学的 Marc Diamond 最新发表的论文，研究了亨廷顿蛋白的这一特定部分及其对疾病的潜在影响。
科学家们揭示，亨廷顿蛋白的N17部分似乎充当一个“地址标签”，告知细胞亨廷顿蛋白应被递送到何处。
亨廷顿蛋白在细胞内的确切最终目的地，对亨廷顿病的进展起着重要作用。亨廷顿蛋白在不同位置发挥不同作用。在某些位置，它可能比在其他位置的危险性更小。亨廷顿蛋白在细胞内的确切位置，对其正常活动以及细胞是否能处理突变蛋白，都会产生重大影响。
此前研究告诉我们，亨廷顿蛋白可以通过其“地址标签”在细胞的不同区域之间穿梭。
亨廷顿蛋白的地址
这两个团队的新研究进行了更深入的探索，以确定亨廷顿蛋白的N17部分类似于一种称为 核输出信号 的物质。
核输出信号是蛋白质的一部分，它像一个“地址标签”，告诉细胞将“包裹”（在此例中是亨廷顿蛋白）递送到何处。核输出信号指示细胞将蛋白质保留在 细胞核 之外，细胞核是存放至关重要的DNA的地方。相反，带有核输出信号的蛋白质最终会进入 细胞质，细胞质是细胞中柔软的部分，它包围、缓冲并保护着细胞的所有内部机制。
如果您将细胞想象成一座城市，核输出信号会使“包裹”远离市政厅，而是让它在城市的开放空间中漂浮，就像公共公园一样。
这是关于正常亨廷顿蛋白的情况。那么突变蛋白呢？
在亨廷顿病中，“地址标签”似乎存在错误，导致其被错误读取。在这种情况下，突变形式的亨廷顿蛋白不会被穿梭到细胞质（公共公园）中，而是留在细胞核（市政厅）中。
这种错误——允许“未经授权”的蛋白质留在细胞核中——可能导致神经元死亡和疾病进展。细胞核是细胞中一个非常重要的部分，它充当细胞的控制中心并储存遗传物质。
大量研究表明，亨廷顿蛋白在细胞核中时对细胞毒性更大。但它在细胞核外也能造成损害，因此弄清这个“包裹”在哪里以及如何被递送至关重要。
研究人员如何研究如此微小的物质？
为了研究亨廷顿蛋白如何在细胞内移动，研究人员使用了在实验室小培养皿中培养的活细胞。他们对细胞进行了基因改造，使其只产生亨廷顿蛋白的N17部分。这个片段被连接到一种在显微镜下发出黄色荧光的来自水母的蛋白质上。
附着的荧光蛋白使科学家能够观察N17部分在细胞内的移动。重要的是，它使研究人员能够观察到，如果他们对“地址标签”进行修改或引入故意错误，N17部分会被递送到的位置。
谁在递送这些“包裹”？
基于他们从其他带有核定位信号的蛋白质中已知的知识，研究人员认为亨廷顿蛋白上的这个标签可能被一种名为CRM1的“邮递员”蛋白识别。通过同时研究这两种蛋白质——CRM1“邮递员”和亨廷顿“包裹”——他们发现CRM1根据N17地址标签的独特结构和形状与其相互作用。
通过对地址标签进行微小修改，他们发现核定位信号非常精确。它必须具备所有正确的信息、形状和其他特性，才能被递送到细胞中的正确位置。如果由于某种原因标签与正常情况不同，则“包裹”会被递送到错误的位置。这似乎就是亨廷顿病中发生的情况。
哦，纤毛……
Truant 及其团队证明，N17区域还控制着亨廷顿蛋白是否最终附着在细胞的 纤毛 上——纤毛是细胞外部微小的毛发状推进器。
根据细胞发生的情况，蛋白质的地址标签可以通过附着或移除小的化学标签来改变。细胞的运输机制随后可以像条形码一样读取这些标签，以决定如何处理亨廷顿蛋白。
研究人员发现，当亨廷顿蛋白的N17部分没有标签时，它留在纤毛内部。当他们给亨廷顿蛋白加上标签时，他们发现它反而积聚在纤毛的底部。
接下来是什么？
这项新研究着眼于非常微小的事件，以帮助我们理解一个重要的宏观图景。这样的研究有助于我们理解使突变亨廷顿蛋白在细胞内移动的信号，以及这个过程在亨廷顿病中可能出了什么问题。
像这样在细胞中进行的工作，距离开发出可用于患者的治疗方法还有很长的路要走。然而，这些研究有助于澄清不同团队先前关于亨廷顿蛋白N17区域的有时令人困惑的研究发现。
这些结果是一个重要的进展，有助于我们理解亨廷顿病中细胞损伤是如何发生的。它们为研究人员打开了一扇新大门，以致力于未来的治疗方法，尝试恢复亨廷顿蛋白的正常穿梭。
尽管这十七个组成单元只是整个亨廷顿蛋白的一小部分，但它们对其位置和功能——以及我们对亨廷顿病的理解——都能产生巨大影响。
