一种老药，新用途：舍曲林通过调控蛋白质生产可能减轻亨廷顿病的负担

抑郁和焦虑是亨廷顿病（HD）的常见症状，它们会使一切变得更加困难。新研究探讨了广泛使用的抗抑郁药舍曲林如何影响HD细胞和小鼠的蛋白质生产，发现它可以预防HD小鼠的运动问题，并与HD患者功能下降减缓有关。这项研究提出了一个有趣的问题：使用舍曲林治疗HD是否不仅仅能改善情绪？

抑郁因素

患有HD已经够具有挑战性的了，但抑郁和焦虑这两种HD最常见的精神症状会让一切变得更加困难。

想象一下，当你背着一个装满石头的重背包试图度过日常生活时的情景。即使是简单的任务也变得令人疲惫，你的动作感觉更加吃力，你的大脑对其他事情的精力也更少。

那个背包代表着抑郁和焦虑，而关于舍曲林（一种常用抗抑郁药）的新研究让我们有机会思考，治疗这些症状如何能以有意义的方式减轻负担。

蛋白质生产问题

由巴塞罗那大学科学家领导的研究团队着手研究舍曲林对HD细胞中特定问题的分子效应：异常的蛋白质生产。科学家们早已知道，HD细胞的蛋白质生产方式与正常细胞不同。

具体来说，在一些HD模型中，一些科学家报告称在翻译起始过程中活动过度，这是蛋白质生产的启动过程。可以将翻译想象成将遗传指令转化为功能性蛋白质的细胞装配线。在一些HD模型中，这条装配线似乎运行得太快，就像一个工厂在没有适当质量控制的情况下大量生产产品。

研究人员知道舍曲林可以减缓癌细胞中的蛋白质生产，所以他们想知道它是否也能在HD中起到同样的作用。这项研究观察了舍曲林对HD细胞中蛋白质制造机制的分子效应，以及这如何影响小鼠，并可能影响人类。

在对HD模型小鼠的纹状体神经元（HD中最受影响的脑细胞）进行测试时，他们发现舍曲林似乎能使该团队观察到的升高的蛋白质生产恢复正常。当他们用舍曲林治疗HD小鼠四周后，与未经治疗的HD小鼠相比，这些小鼠在运动任务和协调性方面表现出改善。

从小鼠到人类

由于小鼠实验结果令人鼓舞，研究人员想要更好地了解舍曲林可能对HD患者产生的影响。因此他们转向了 Enroll-HD，这是世界上最大的HD患者观察性研究，追踪数万人随时间的变化。

他们比较了服用舍曲林（单独使用或与其他抗抑郁药合用）的HD患者与服用其他药物或完全不服用抗抑郁药的患者。他们发现服用舍曲林的人在功能能力方面显示出更缓慢的下降，这意味着他们随着时间推移能更好地保持工作能力、管理财务、处理家务和自我照顾的能力。具体来说，服用舍曲林的人在测量总体功能能力、功能评估和独立性的测试中表现更好。

然而，研究人员没有看到总体运动评分的改善，这意味着舍曲林似乎不影响许多HD患者经历的运动症状。这可能是由于某些组别中人数相对较少，或者因为小鼠研究中使用的剂量远远高于医生给人开具的剂量。

细胞线索

研究人员还在容易获取的细胞中发现了一个有趣的发现。当他们观察HD患者的皮肤细胞（成纤维细胞）时，他们发现蛋白质生产增加的迹象，但这只出现在扩展HTT基因CAG重复次数少于42次的人群中。用舍曲林处理这些细胞可以使蛋白质生产恢复到正常水平。

这一细胞发现表明，研究人员正在研究的异常蛋白质生产可能只发生在一小部分人群或特定的HD模型中。这是否能预测谁可能从舍曲林的分子效应中获益最多仍是一个悬而未决的问题。未来的研究可以探索测量成纤维细胞中的蛋白质生产是否可以作为某些治疗的生物标志物。

分子效应还是情绪效应？

这就是解释变得重要的地方。这篇论文主要关注舍曲林如何影响HD细胞中蛋白质生产的分子故事。研究表明，舍曲林可以使神经元和某些HD患者的皮肤细胞中的异常翻译恢复正常，这表明该药物可能直接影响HD中出现问题的细胞机制。这一发现很有意义，因为它可能指向新的治疗靶点。

但同样重要的是要考虑舍曲林的主要作用：治疗抑郁和焦虑。当抑郁减轻和焦虑缓解时，一切都变得更容易管理。您的精力改善了，动力恢复了，睡眠质量更好了，日常压力的影响也不那么大了。所有这些变化都可以改善您的日常功能，即使潜在的HD病理没有改变。

减轻负担

考虑一下抑郁和焦虑如何加重HD症状。如果您感到抑郁和焦虑，压力激素会在体内循环，肌肉保持紧张，由于缺乏动力而减少运动，而且更可能避免可以维持技能的活动。您可能在工作中更加困难，觉得家务任务令人不知所措，或者退出提供支持的社交联系。这就像是在日常生活中一直背着一个40磅重的背包。

但如果您放下那个背包会怎样？消除抑郁和焦虑，突然间您更有可能保持活跃，参与治疗，维持工作，并参加能让身心保持良好状态的活动。

HD的运动症状并没有消失，实际的疾病进展也没有改变，但您已经消除了叠加在现有挑战之上的障碍。这并不会使这些益处变得不那么真实或重要，只是意味着机制可能是间接的。就像卸下那个重背包一样，治疗精神症状可能会使维持功能和应对HD日常生活变得更容易。

找到您的正确组合

重要的是要注意，舍曲林只是管理HD症状的工具箱中的一个工具。研究人员在Enroll-HD数据集中无法识别出对运动功能的明显影响，这提醒我们没有单一的药物能解决这种复杂疾病的所有方面。为每个人找到正确的药物组合来改善情绪和运动症状往往需要反复试验。

如果您正在经历抑郁、焦虑或运动症状恶化，与您的医疗保健提供者密切合作以找到正确的药物组合至关重要。有几种药物可以帮助治疗抑郁和焦虑，不同的药物可以解决运动症状。

对一个人非常有效的方法可能对另一个人不太有效，所以与您的医疗团队开诚布公地沟通什么有效，什么无效，有助于指导调整。

这在临床上意味着什么

这项研究并不表明舍曲林是HD的疾病修饰治疗。它表明的是，舍曲林可能对HD中的异常细胞过程有一些影响，而服用它的人似乎能随着时间推移更好地维持功能。

无论功能上的益处是来自纠正分子异常，还是来自治疗抑郁和焦虑，或者两者都有，实际意义是相同的：解决HD中的精神症状很重要。

HD中的抑郁和焦虑不仅仅是人们应该忍受的不适副作用。它们是可治疗的症状，如果不加以解决，会加重HD带来的挑战。治疗这些症状是合法的医疗护理，可能会带来比我们预期更广泛的益处。

与您的医生沟通

如果您或您的亲人正在经历HD并出现抑郁或焦虑症状、持续的悲伤、对活动失去兴趣、过度担忧、睡眠困难或食欲改变，请与您的医疗保健提供者沟通。

这些症状不仅仅是不适；它们可能会主动加重HD患者面临的功能挑战。有效的治疗方法存在，解决这些症状可能比您想象的更有帮助。

您的医生可以帮助确定抑郁、焦虑或运动症状的药物是否适合您或您的亲人，同时考虑您的具体情况、正在服用的其他药物和整体健康状况。找到正确的组合可能需要一些调整，但这种努力是值得的。

结论

这项研究提供了舍曲林如何影响HD细胞中蛋白质生产的分子见解，表明它可能能够使神经元和某些HD患者细胞中的变化恢复正常。服用舍曲林的人随时间推移保持更好的功能这一发现令人鼓舞，无论这些益处来自分子效应，还是来自治疗抑郁和焦虑，或者两者都有。

最直接的启示是，治疗HD中的精神症状是重要的医疗护理，而不是可选的舒适措施。无论舍曲林被证明具有独特的疾病修饰特性，还是仅仅在治疗HD中的抑郁和焦虑方面特别有效，接受它的人都保持了更好的功能。这很有意义，它强调了HD中综合症状管理的价值。

摘要

• 研究人员研究了舍曲林（一种抗抑郁药）如何影响亨廷顿病（HD）细胞中异常快速的蛋白质生产
• 舍曲林使HD小鼠脑细胞中的蛋白质生产恢复正常，并预防了小鼠的运动协调问题
• 对Enroll-HD数据库的分析显示，服用舍曲林的人随时间推移保持更好的功能能力（工作能力、管理日常任务、保持独立），尽管运动评分没有改善
• 舍曲林使CAG重复次数少于42次的HD患者的皮肤细胞中异常的蛋白质生产恢复正常，这表明额外的工作可以研究蛋白质生产作为生物标志物的潜力
• 对人的益处可能来自舍曲林对蛋白质生产的分子效应，来自治疗抑郁和焦虑（这些本身会加重HD症状），或者可能两者都有
• 舍曲林是治疗HD中抑郁和焦虑的工具箱中的一个工具。与医生一起找到适合情绪和运动症状的正确药物组合需要反复试验
• 无论舍曲林是通过修复细胞问题还是通过减轻抑郁和焦虑的”背包”（或两者都有）来帮助，治疗HD中的精神症状都是重要的医疗护理，可能会带来比预期更广泛的益处

了解更多

原始研究文章：”舍曲林治疗预防亨廷顿病小鼠模型的运动功能障碍和患者的功能下降“（开放获取）。