亨廷顿舞蹈症社群本周迎来了第二个失望的消息，Wave公司表示他们将停止开发他们在HD患者身上测试的两种ASO（反义寡核苷酸）药物。这种试验疗法旨在减少有害的亨廷顿蛋白，同时保持健康的蛋白不受影响，然而不幸的是，这些实验疗法没有达到预期的亨廷顿降低效果。Wave公司不再会继续推动这两种ASO药物，但正在计划第三种ASO的临床试验，采用新改进的化学方式。我们会进一步讨论一下这意味着什么，Wave的下一步是什么，以及这个事情与最近来自罗氏公司的新闻有什么关系。

PRECISION-HD1和2临床试验的目的是什么？

Wave开发了两种反义寡核苷酸药物（简称ASO），编号是WVE-120101和WVE-120102，他们希望它们能专门降低HD患者体内突变有害的亨廷顿蛋白。ASOs的工作原理是通过干扰遗传信息，使我们体内的细胞产生特定的蛋白质分子。Wave开发的ASOs药物专门针对突变有害的亨廷顿蛋白，不影响正常亨廷顿蛋白，因此只有有害亨廷顿蛋白的水平应该出现降低。这不同于其他公司降低亨廷顿蛋白的方法，比如罗氏和uniQure公司所用的方法，他们会降低正常和突变亨廷顿蛋白。Wave公司的科学家认为这一点很重要，因为可以让健康的亨廷顿蛋白仍然能够正常发挥作用，而有害的亨廷顿蛋白将被消除、不再给病人捣乱。

在PRECISION-HD1和PRECISION-HD2试验期间，每个试验都有多达88名参与者接受了4个月的 ASO药物治疗或安慰剂治疗，通过注射到脊柱的方式给药。这些持续时间相对较短的1b/2a期试验是为了检测药物的安全性和降低有害亨廷顿蛋白的能力，而不是为了测量药物对HD症状的影响。在试验结束时，试验参与者可以决定继续接受每月药物治疗-这被称为开放期延长研究。虽然PRECISION-HD1和PRECISION-HD2试验的给药期已经结束，但每项研究都包括一个开放期延长研究。

在这些试验中发生了什么？

3月29日，Wave发布了一份新闻稿，分享了2个PRECISION-HD试验的主要发现。不幸的是，在PRECISION-HD2试验中，与安慰剂组相比，服用WVE-120102药物的试验参与者的有害亨廷顿蛋白水平没有出现显著变化。在开放期延长研究中，受试者继续接受每月剂量的ASO药物，有些接受了持续了近一年的一年，也只能测量到非常少量的有害亨廷顿蛋白蛋白降低。

PRECISION-HD1研究的开始时间比PRECISION-HD2研究晚了一点，虽然WVE-120101药物的给药已经结束，Wave也需要几个月的时间才能将最高药物剂量组纳入数据分析。然而，根据他们从低剂量实验组获得的数据，PRECISION-HD1试验的亨廷顿蛋白降低结果同样令人失望。因此，Wave将停止开发WVE-120101和WVE-120102。开放期延伸研究的参与者将接收最后一次随访，但不会再有试验药物治疗。

从药物组和安慰剂组的副作用来看，两种药物都是安全的，耐受性良好，只有一小部分参与者出现了严重的副作用。然而，Wave的这两种ASO药物在人类患者身上都没有达到试验的目的：降低突变亨廷顿蛋白的水平。

Wave公司的下一步是什么？

Wave的新闻稿中分享的另一个有希望的消息是，公司计划推进第三个靶向有毒亨廷顿蛋白的ASO药物试验，叫做WVE-003。那么既然2个PRECISION-HD研究的结果不那么令人满意，为什么还要继续研究第三个候选药物呢？

Wave从这些试验中学到了很多，他们认为使用WVE-003可以提高试验成功的机会。WVE-003和早期ASO（WVE-120101和WVE-120102）之间的一个关键区别是，这种新型ASO药物在化学上做了改进，它使用了Wave的“下一代PN主干化学”。这意味着ASO分子结构做了改变，有望使药物在患者中发挥更好的作用。即将进行的WVE-003试验将测试其降低亨廷顿蛋白的安全性和效力，类似于之前的PRECISION-HD1和2试验。

WVE-003的1b/2a期临床试验将于2021年开始。与其他的Wave的ASO药物类似，试验参与者的基因中需要有一个特定序列才能使治疗有效，这是也是亨廷顿基因的健康拷贝和突变拷贝之间的一个微小拼写差异，也被称为SNP。WVE-003治疗所需的SNP在40%的成人HD患者中存在，因此所有潜在的参与者在参加试验之前都需要进行SNP检测。之前参加PRECISON-HD1和2试验的人也将有机会进行SNP筛查，以确定是不是能够参加WVE-003试验。

这和罗氏公司上周的新闻有什么关系？

虽然罗氏和Wave的新闻稿在时间上非常不幸地重合了，但两家公司的公告是完全分开的，之间也没有任何科学联系。Wave的PRECISION-HD试验已经完成给药，在几个月前公司就表示，试验的关键结果将在2021年第一季度末公布。罗氏GENERATION-HD1试验中的给药是中途出现了意外的暂停，这个消息不可能影响Wave的时间表。

这两个公司的声明之间还有另一个重要的区别：Wave研究的结果表明，WVE-120101和WVE-120102 这两种ASOs药物即使在最高剂量的情况下，也不能降低脊髓液中的亨廷顿蛋白。二罗氏的试验药物tominersen，在早期试验中确实降低了患者脊髓液中亨廷顿蛋白的水平，但在一个检测药物有效性的、更大持续时间更久的3期临床试验的中途，根据相关的发现暂停了试验。

PRECISION-HD试验不能降低亨廷顿蛋白的一个可能原因是这些ASO药物使用了一种更旧的化学结构。但是这项技术进展迅速，在不断改进，这就是为什么人们希望即将进行的WVE-003试验能有更好的结果。

再次往前走

虽然这对HD社群来说是一个非常失望的时期，但这绝不是亨廷顿降低治疗方法的终点。我们对罗氏试验暂停的具体原因还不清楚，但细节也会很快公布，这将会对未来的临床试验设计又很大的帮助。我们也将从Wave公司的PRECISION-HD试验中学习，因为这些结果将被更深入地分析，并在即将召开的研究会议和未来的学术交流中分享。目前仍有广泛的证据表明，在靶向HD基因源头是一种强有力的治疗策略，研究人员和公司正在探索许多不同的降低亨廷顿的方法：几十种不同的药物设计和多种给药途径。也有许多其它的治疗途径。

这周，我们全世界的HD社群以一种非同寻常的方式聚集在一起，寻求支持，分享信息，并讨论我们如何在情感上和科学上继续向前。我们继续向参加这些试验的英雄们致敬，我们都希望Wave 的PRECISION-HD试验能有更好的结果，但我们现在将带着大量的新知识继续前进。引用伦敦大学学院的莎拉·塔布里齐博士（Sarah Tabrizi）对上周新闻的评论，“这是科学，科学必须为真理而奋斗。”

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