罗氏和 Ionis 传来令人遗憾的消息——ASO 试验提前中止
罗氏和 Ionis 传来令人失望的消息；Tominersen 亨廷顿蛋白降低 III 期试验已提前中止。
罗氏和 Ionis 今天宣布，他们正在亨廷顿病患者中进行的大型 ASO 研究已提前中止，这是一个非常令人悲伤的消息。重要的是，迄今为止尚未发现具体的新的安全问题，但研究药物 tominersen 以及安慰剂的给药已提前停止。这意味着什么？我们接下来该怎么做？
背景——这项试验的目的是什么？
罗氏和 Ionis 开发了 tominersen，这是一种被称为反义寡核苷酸（更常称为 ASO）的药物。ASO 疗法通过干扰通常指示我们身体细胞制造特定蛋白质的遗传信息，从而降低特定蛋白质分子的水平。对于 tominersen 而言，这种 ASO 药物干扰了亨廷顿蛋白的遗传信息。Tominersen 治疗可降低正常亨廷顿蛋白和亨廷顿病型亨廷顿蛋白的水平。
这并非 tominersen 的首次临床试验。在进行这项 III 期研究之前，tominersen 首先在 I/II 期试验中进行了测试，该试验评估了其
发生了什么？
2021 年 3 月 22 日，罗氏发布的一份新闻稿透露，根据独立数据监测委员会 (iDMC) 的建议，tominersen 的 III 期研究已停止给药。该委员会是由一群独立专家组成，自研究开始以来一直监测正在进行的研究数据。
这些数据监测委员会在临床试验中扮演着非常重要的角色——他们的职责是作为中立方，审查试验中产生的数据，而不对试验结果抱有任何利益。因此，从设计上讲，这些委员会与参与研究的患者、医生和制药公司完全独立。他们唯一的职责是定期监测试验，以确定其是否应该继续。
通常，这些委员会会提出两种问题——首先，是否有任何意想不到的安全问题出现？例如，如果所有接受药物治疗的人都开始出现一些非常奇怪的症状，该委员会就会发现并下令中止试验。其次，这些委员会可以确定正在进行的试验是否极不可能对参与患者产生任何益处。
例如，早期针对多种药物的亨廷顿病研究曾因 此类早期分析而中止，因为数据显示患者极 不可能从药物中获益。如果患者的亨廷顿病症状明显没有好转，那么向人们提供实验性药物的风险/收益计算就会发生变化，继续试验可能就不再值得了。
我们知道什么？
我们所知甚少，这一点在接下来的几周和几个月里很重要。我们从新闻稿中了解到的所有重要事实都来自以下几句话：
“该决定是基于由非盲独立数据监测委员会 (iDMC) 对 III 期研究数据进行预先计划审查的结果。iDMC 根据研究疗法对研究参与者的潜在益处/风险状况提出了建议。在此次研究数据审查中，未发现 tominersen 的任何新的或正在出现的安全信号。”
这告诉我们几件事。首先，没有新的“安全信号”——这意味着试验参与者没有出现新的不良医疗结果。如果服用该药物的患者出现了突发心脏病（并没有！！），这份新闻稿就必须告知我们。因此，值得庆幸的是，对于参与的家庭来说，目前还没有出现任何令人担忧的新症状的迹象。
其次，新闻稿称，他们决定中止试验中的给药，是因为“研究疗法对研究参与者的潜在益处/风险状况”。那么，如果没有出现令人担忧的新症状，益处/风险状况又是如何改变的呢？归根结底——我们目前尚不清楚。然而，假设性地讲，可能是药物加重了亨廷顿病症状。或者，假设性地讲，可能是药物根本没有改善亨廷顿病症状，对于能够获取所有数据的人来说，这一点显而易见，因此，由于益处不明确，不值得让人们冒接触新药的风险。
重要的是——即使是罗氏和 Ionis 的研究人员目前也不知道这些假设性问题的答案。当发生此类事件时，独立委员会必须做出决定并立即告知所有人。因此，在您看到另一篇关于此事的 HDBuzz 报道之前，请忽略您听到的任何关于这些结果的传闻——我们还有很多未知之处。
我们不知道什么，以及何时才能知道？
为什么我们收到了这样一份关于如此重要事件的神秘新闻稿？不幸的是，这种情况的运作方式是，当试验像这样中止时，公司一得知消息就会发布一份初步新闻稿。这既是为了告知患者群体，也是为了防止有人得知消息后进行股票抛售或其他不当行为。
举例来说，在今天的新闻发布后，Ionis 的股价下跌了近 19%，市值损失超过十亿美元。如果落入不法之徒手中，提前获取这些信息可能会被滥用。
对于患者群体而言，这意味着当我们听到此类坏消息时，从最初的“事情进展不顺利”的警告到了解具体发生了什么，总是存在一个令人困惑的空白期。这令人难以置信地沮丧，但当我们听到此类消息时，情况就是如此。
降低亨廷顿蛋白是个坏主意吗？
我们很可能会看到很多关于降低亨廷顿蛋白是否是个坏主意的讨论——这是理所当然的。基于当时我们掌握的所有科学依据，我们认为进行这项试验是正确的。我们有了一个令人难以置信的新起点，那就是我们知道可以降低亨廷顿病患者体内的亨廷顿蛋白。因此，当我们设计下一次试验时——而且会有更多试验——我们不会回到原点，而是从一个我们知道在患者体内降低亨廷顿蛋白是可能的点开始。
接下来是什么？
在我们看到数据之前，无法预测接下来会发生什么。但以下是一些肯定会讨论的想法：首先，我们是否应该尝试更早地治疗亨廷顿病患者，甚至在他们出现晚期症状之前？其次，我们是否应该只尝试降低突变亨廷顿蛋白（正如 Wave Life Sciences 目前在其正在进行的研究中尝试的那样）？第三，我们是否应该尝试比本次试验中降低更多或更少的亨廷顿蛋白？您可以肯定，Ionis 和罗氏的人员以及世界各地的其他亨廷顿病科学家现在正在讨论这些问题。
同时，尽管 GENERATION-HD1 试验中的给药已永久停止，罗氏仍打算继续监测参与者，以评估 tominersen 的长期安全性和效果。
感谢患者、医生和公司
这项试验是一项巨大的工程。那些自愿参与这些早期试验的亨廷顿病患者是永远的亨廷顿病英雄，他们为了整个亨廷顿病社区承担了巨大的个人风险。Ionis 和罗氏的基础科学实验室的研究人员孜孜不倦地工作，旨在设计出最佳的试验药物。世界各地在诊所工作以测试该药物的所有人都不懈努力，以期了解该药物是否有效。所有参与者——家庭、科学家和医生——都希望得到不同的结果，但这次我们未能如愿。
继续前行
毫无疑问——这对亨廷顿病社区来说是悲伤的一天。HDBuzz 和您一样感到悲伤和失望。但这项试验的进行方式将帮助我们更好地理解如何设计下一次试验，我们从这次挫折中吸取的教训将为全球亨廷顿病研究社区提供极其宝贵的信息。而且这个社区——包括亨廷顿病家庭和亨廷顿病科学家——已经证明他们可以共同克服困难，所以我们会振作起来，再次努力。我们将继续努力，直到亨廷顿病不再对我们自己和我们所爱的人构成威胁。
