亨廷顿病与组胺：靶向混合受体以平息大脑的应激信号

多巴胺是大脑中一种重要的化学信使，在亨廷顿病中会失衡。研究人员最近描述了一种创造性的方法，通过使用作用于混合多巴胺受体的抗组胺药物，来恢复亨廷顿病小鼠的平衡并治疗其症状。这是亨廷顿病治疗的一种创新方法，但请勿自行使用抗过敏药来治疗亨廷顿病。

神经递质：促使大脑交流

我们的神经元通过穿过细胞间隙的微小化学物质泡泡进行交流。这些重要的化学物质被称为神经递质，它们触发电脉冲，控制我们身体和大脑的活动。一些神经递质仅存在于大脑中，而另一些则在心脏、免疫系统、肠道和身体其他部位发挥作用。

为了接收神经递质信息，脑细胞拥有被称为受体的化学接收器。药物设计通常利用受体来影响影响我们情绪、感知和运动的化学信息。粘附在受体上并阻断或增强神经递质的药物可以治疗各种脑部疾病症状，从焦虑和偏头痛到帕金森病的僵硬或亨廷顿病的过度运动。

通常，每种神经递质化学物质都与不同类型的受体结合。但细胞拥有能够接收多种化学信使的多功能受体通常很有用。最近，一组科学家研究了一种能够接收多巴胺和组胺这两种不同神经递质的混合受体。他们使用了一种针对组胺的药物来抑制多巴胺并改善亨廷顿病小鼠的症状。

遗憾的是，一些新闻媒体炮制了“标题党”式的标题，暗示抗组胺药（即抗过敏药）可用于治疗亨廷顿病。尽管事实并非如此，但这项研究确实指出了多巴胺和组胺之间的一个重要联系，这可能为未来的亨廷顿病治疗提供探索方向。

多巴胺与组胺

有一百多种化学物质被认为是神经递质，但大多数神经元间的通讯是通过其中一小部分完成的。信息的精妙之处在于数百种不同的受体，它们接收神经递质并帮助细胞决定如何反应。同样，一大群人可以接收到相同的信息，但对此却有完全不同的反应。

您可能听说过多巴胺这种神经递质，它有时被称为“奖励”化学物质。多巴胺确实在老虎机中奖、答对问题或喝啤酒后的愉悦反应中发挥作用。但由于它能与多种受体结合，它也参与控制运动、感知和动机，以及大脑和身体中的许多其他活动。亨廷顿病的行为、情绪和身体症状在很大程度上是由于大脑中多巴胺信号发送和接收的变化，以及使用多巴胺相互交流的细胞受损或丢失所致。

您可能也听说过组胺，这种化学信使最广为人知的作用是在树木开花时引起我们打喷嚏，或在被蜜蜂蜇伤后引起肿胀。您甚至可能定期服用抗组胺药来对抗身体对花粉或宠物的反应。但其他类型的组胺受体遍布整个神经系统——它们调节其他化学物质的释放，并帮助控制食欲和思维等多种功能。我们通常不将组胺与亨廷顿病联系起来，但最近的研究表明我们可以。

混合受体与亨廷顿病药物

多巴胺和组胺等化学信使的神经递质受体由亚基构成，就像乐高积木一样。有时我们的细胞会将两种不同类型的亚基混合搭配，从而形成一种能够接收两种神经递质的混合或“异聚”受体。多巴胺-组胺受体异聚体在几年前被发现，科学家最近能够使用一种针对组胺受体的药物来影响多巴胺信号。

我们知道，在亨廷顿病中，多巴胺会以多种方式出现异常，特别是在大脑中一个叫做纹状体的区域。这个区域含有大量多巴胺受体，特别容易受到导致亨廷顿病症状的损害。例如，亨廷顿病患者会逐渐失去纹状体中需要多巴胺来传递“嘿，肌肉，停止运动！”这一信息的细胞，而其他细胞也利用多巴胺来喊“动起来，动起来！”同时，其他神经元正在释放额外的多巴胺泡泡，这使得“动起来！”的信息更加响亮，导致通讯过载。随着越来越多的细胞因压力过大和“喊叫”疲惫，患者的身体开始过度运动，行为和思维模式也随之改变。

减少神经元压力并治疗亨廷顿病症状的一种方法是降低多巴胺信号的“音量”，通过添加一种导致更少泡泡释放或覆盖多巴胺受体的药物。这就像减少拨出电话，或者将扬声器静音。丁苯那嗪、氘丁苯那嗪和氟哌啶醇（您可能知道它们是 Xenazine、Ausedo 和 Haldol）等药物以及许多其他药物都致力于降低多巴胺的“通话音量”。这类药物可有效管理各种亨廷顿病症状。

那么，我们为什么要关注多巴胺与组胺的相互作用呢？众所周知，许多直接作用于多巴胺的药物也会带来令人困扰的副作用，如嗜睡、情绪变化甚至消化问题，这归因于多巴胺受体的广泛分布。为了解决这个问题，一些研究人员专注于在大脑等特定区域抑制多巴胺，同时不抑制其在身体其他区域的信号。最近一种旨在获得这种特异性的方法是靶向异聚受体。

混合信号：用抗组胺药抑制多巴胺

一组主要来自西班牙和英国、由彼得·麦考密克博士领导的科学家最近专注于一种混合多巴胺-组胺受体。它被称为 D1R-H3R 异聚体——听起来很复杂，但我们会解释。这种受体是 H3 组胺受体 (H3R) 和 D1 多巴胺受体 (D1R) 的组合。H3 组胺受体对于调节神经递质（包括多巴胺）、调节睡眠模式和影响认知很重要。它们与过敏无关。D1 多巴胺受体是神经系统中最丰富的多巴胺受体。它们具有许多功能，包括促进运动输出（喊“动起来！”）和控制某些行为。

麦考密克及其同事与其他研究小组此前曾发现 D1R-H3R 异聚体以及多巴胺和组胺信号之间的重叠。在新的实验中，他们发现 D1R-H3R 异聚体遍布幼鼠的大脑，包括纹状体。随着健康小鼠年龄增长，它们保留了这些混合受体，但亨廷顿病小鼠在大约 5 个月大时开始失去 D1R-H3R 异聚体。这对于亨廷顿病小鼠来说是中年早期，就在它们开始表现出早期小鼠“症状”之前，例如学习新任务困难和对环境中新事物感到困惑。

接下来，研究团队想知道他们是否可以通过干扰组胺来保护脑细胞免受多巴胺信号过载，并治疗患病小鼠。为此，他们使用了一种名为硫培胺的抗组胺药物，它能阻断 H3 受体。当硫培胺作用于 D1R-H3R 异聚体时，细胞不仅接收到的组胺信号减少，多巴胺信号也减少。如果您曾拨打过固定电话，这就像听到忙音一样——其他人无法接通。

当科学家将组胺阻滞剂硫培胺添加到实验室培养皿中生长的亨廷顿病细胞时，这些细胞在多巴胺过载的情况下反应更好，存活率更高。在仍带有一些 D1R-H3R 异聚体的 5 个月大亨廷顿病小鼠中，硫培胺保护了神经元并改善了运动和行为。然而，在已失去混合受体的 7 个月大亨廷顿病小鼠中，硫培胺保护了神经元，但对行为或运动不再有帮助。

我应该去买些抗过敏药吗？

这项研究的结果证实，通过干扰组胺信号来抑制多巴胺信号是可行的。本文的主要实验是在亨廷顿病细胞和小鼠中进行的，但研究人员也检查了来自亨廷顿病患者和非患者的捐赠人脑。研究人员也在人体中发现了 D1R-H3R 异聚体，但亨廷顿病患者会随着时间推移失去它们，就像小鼠一样。此外，硫培胺在小鼠刚开始生病时效果最好。这表明靶向混合受体的最佳时机应在亨廷顿病早期。

利用多巴胺和组胺信号之间的重叠是亨廷顿病治疗的一个有趣方法，在过去十年中多次出现。然而，这绝不意味着我们用来对抗打喷嚏和流泪的抗组胺药能保护神经元免受亨廷顿病的侵害。这些药物作用于不同的组胺受体，即 H1（非处方药如苯海拉明靶向）和 H2（药物如 Pepcid AC 靶向），而硫培胺阻断的是 H3 受体。而这个“一”、“二”或“三”很重要，就像如果你想给特定的人打电话，你需要正确的号码一样。

将研究重点放在组胺-多巴胺受体异聚体上的主要原因之一是为了避免直接改变多巴胺水平所带来的不良影响。然而，靶向组胺也有其自身的副作用，硫培胺也不例外。它是最早被发现作用于组胺受体的药物之一，并且实际上已在其他疾病的人体试验中进行过测试，但可能导致严重的副作用，尤其是在肝脏方面。

尽管这项研究不太可能直接导致硫培胺用于亨廷顿病的人体试验，但这是首次有人证明受体异聚体是亨廷顿病的潜在药物靶点。未来的研究可能会利用这一新知识来提高旨在保护脑细胞同时避免对身体其他部位产生影响的治疗方法的特异性。这项研究阐明了许多亨廷顿病治疗创新方法之一，这些方法旨在改变神经元之间的交流方式。

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• 硫培胺原始研究，发表于 eLife。（开放获取）