最近在美国波士顿举行的美国亨廷顿舞蹈症协会的年会上，UniQure宣布了它计划中的实验疗法AMT-130的临床试验的重要细节。之前我们已经写过关于AMT-130的文章，所以这篇文章涵盖了一些基本信息以及刚宣布的消息。

降低亨廷顿蛋白的基因疗法简介

AMT-130是一种降低亨廷顿舞蹈症蛋白的治疗方法，它的目标是降低有害的变异亨廷顿舞蹈症蛋白，来达到治疗亨廷顿舞蹈症的目的，这些蛋白对于神经元有害并导致亨廷顿舞蹈症的症状。

然而，AMT-130在很多重要方面、都和罗氏公司以及WAVE公司目前正在进行的反义低聚核苷酸（ASO）治疗实验有所区别。

AMT-130是一种基因疗法，也就是说：它的目标是永久地改变患者的基因。AMT-130并不会去删除亨廷顿舞蹈症变异基因，实际上要删除HD变异基因比你所能想象的更难。 AMT-130会利用一种无害的腺病毒(AAV)，在神经元上添加一小段额外的基因片段。这段基因片段会为制造亨廷顿降低药物提供指令配方。

对一个神经元进行了AMT-130治疗之后，它将会一直生产亨廷顿降低分子。所以虽然这个神经元仍然含有有害的HD基因、并且还在持续发送信息来制造变异的亨廷顿蛋白，但是与此同时，这个神经元将会发出一系列新的去删除亨廷顿信息的指令。所以治疗的结果应该是长期、也许终生有效地降低有害蛋白质的产生。

关于这次实验还有什么需要了解的？

UniQure 在《致亨廷顿舞蹈症社群的声明》中宣布了一些关于这次实验的初步重要细节。这就是我们目前所了解的。

首次实验将会把重点放在治疗的“安全性”和“耐受性”上。目的是找到在接受了AMT-130治疗之后，是否会有有害的或者不适的影响。

在UniQure发布的研究目标中还包括有效性。 也就是说，实验的目的是验证这个治疗方法是否和实验设想的原理一样运作。更宽泛的理解就是：延缓亨廷顿舞蹈症的发病进程。这在理论上是可行的，但是在这次小规模的实验中很可能无法得到治疗能够延缓疾病进展的证据。 更现实的目标是检测这个疗法是否能降低亨廷顿蛋白。

这次AMT-130实验将会在美国各HD临床中心进行。我们目前还不知道具体哪个中心，有多少。这些将会届时在网上公布。UniQure希望在2019年年底之前开始招募实验病人。

本次实验将会录取26名早期HD病人，这意味着这些人已经出现症状，并且近几年被神经科医生正式确诊。年龄范围在25岁到65岁之间。

不寻常的是，uniQure的筛选标准还包括CAG重复值超过44。大约50%HD基因检测阳性的人的CAG重复值都在40到45之间，所以这个筛选标准将会把相当数量的患者排除在外。uniQure的筛选标准更倾向于那些疾病进展更快的患者，因为这些病人更有机会展示AMT-130减缓疾病进程的效果。

这26个病人将会被随机的分入两组。16个病人将会在治疗组接受高剂量/低剂量的AMT-130治疗。10个病人将会被安排在对照组/安慰剂组，他们将接受安慰剂治疗或者假治疗。

AMT-130治疗方法潜在的最大好处是：每个受试者只需要接受一次治疗，但是很关键。它需要在全身麻醉的状态下实施脑外科手术，在颅骨上打2到6个小洞，然后通过小洞往大脑里插入微型导管。通过这些微导管往大脑里注入AMT-130药物。

被安排在对照组里的病人将会同样全身麻醉，然后在颅骨外层同样打几个浅显的洞，但是不会插管，也不会注射进药物。

设置对照组的目的是在于：在实验的过程中，帮助确定在实验中出现的任何结果（不管是积极的还是消极的），是由于AMT-130治疗本身引起的效果还是安慰剂效应（在临床实验中以心理学理论为基础的）? 还是在接受全身麻醉和外科手术之后的反应?

病人将会被密集追踪研究18个月，其中包括MRI扫描，腰椎穿刺（脊椎抽液）的研究。在治疗组的病人将会被要求在接下来的5年内，每年接受随访复诊。

这个实验过程中，只有神经外科团队知道哪些病人在治疗组还是安慰剂组。病人和实验团队都会不知道。这项研究是双盲实验。这有助于最小化安慰剂效应，使实验达到验证药物是否安全、是否有效的科研目的。

对于被安排在对照组里的病人的好处就是；在他们接受微型外科手术的18个月以后，如果经过独立审核的实验数据令人满意，那么他们将会立刻被邀请回来接受真实的AMT-130药物治疗。

风险与回报

AMT-130的主要潜在优势同时也是最大的潜在缺点就是，它是一种基因疗法，所以一次治疗的效果是永久有效的。

如果一切能如计划好的一样顺利运行，那么它将可以作为一种早期治疗手段给与刚被基因检测确诊的患者，这一治疗方法将是长期有效的，有可能是终生有效。它将会延缓疾病进程，或者进一步在不需要重复剂量的作用下延缓亨廷顿舞蹈症的发作。

然而，如果实验效果显示出这个治疗方法存在有害的副作用，这个有害的副作用也会是长期的，并且这个治疗方法是不可逆的，一旦接受了治疗，将没办法停止。假想一下，假如出于某种原因这个治疗方法导致了更糟糕的运动症状，加速了患者的疾病恶化，或者导致患者会持续有呕吐感？可能会遗留给患者严重的症状，甚至残疾。医疗团队当然会尽其所能的改善所有的事情，但是他们无法移除或者停止治疗。

另一个重要的细节是，AMT-130将会同时减少两种类型的亨廷顿蛋白，不仅是有害的变异类型，同时还有它无害的正常类型，这些正常类型科学家称之为野生类型。有一个顾虑是也许降低成人大脑内亨廷顿野生类型蛋白本身就有风险，而这个风险或许会完全抵消变异蛋白带来的所有好处。这些顾虑主要来自于在老鼠身上做的试验，这和作用在人类病人身上存在着很多主要差别，而目前在人类病人身上降低野生类型的亨廷顿蛋白所产生的实际效果还是未知的。希望两个正在进行中的亨廷顿降低实验可以带来更多的信息，包括罗氏的RG6042，这项实验同时降低两种蛋白的表达；以及 WAVE的精准-HD实验，该项实验尝试选择性降低突变蛋白。

AMT-130已经做过动物测试，如果已经发现存在不可接受的风险的话，实验不会获得通过允许在人类身上进行了。并且只有人体实验能够告诉我们实验中的获得什么好处，存在什么危害。除了外科手术风险之外，那些考虑成为实验志愿者的病人将会得到关于试验风险的全程咨询辅导。那些HD社群里参与首次人类实验的志愿者都是一个个英雄，这些志愿者为了其他人的未来做出了重大牺牲和奉献。

一个重要优势

在HDBuzz上，我们最喜欢的是切实的希望，是乐观主义和现实主义的结合。在我们之前报告了亨廷顿降低疗法之后，我们收到了很多反馈，一些说我们太过于乐观了，一些说我们太过于悲观了。也许这就意味着我们火候掌握得正好，这由你决定。

我们鼓励所有读者通过多种渠道获得他们想要的信息。我们在2011年发表的《十条黄金原则》一文也许能够帮助你在疑点重重的传闻中对于新观念保持开明的头脑。我们支持HD患者群体积极参与科研项目，包括临床试验，因为这是唯一一条我们可以在现实生活中与疾病进行抗争、并取得进展的途径。在登记之前，我们鼓励任何考虑成为志愿者的个人向你们身边的聪明人寻求建议，并且充分衡量风险和收益。

我们对AMT-130疗法的看法：首次降低亨廷顿蛋白的基因疗法实验有潜力为新一代真正的药物革新铺路。那些参与实验的志愿者的勇气不亚于50年前首次登月宇航员。带着巨大的个人风险，他们将向未知迈出不仅仅是一小步，同时也是HD社群的一个重大飞跃。

我们将及时公布这项以及其他降低亨廷顿蛋白研究的进展情况。

声明 翻译：风信子关爱志愿者杜宇
校审：曹茜

共享