Joel Stanton撰写 Dr Ed Wild编辑 Xi Cao译制

来自Jeff和Ed的报道-亨廷顿舞蹈症(HD)治疗学大会是HD研究领域最大的年度聚会。今年的会议比以往规模更大,更令人兴奋。

星期二早上-大脑白质

这是2019年度亨廷顿病治疗学会议的第一天!今天早上是关于HD中“白质”功能障碍的环节。

脑细胞用来相互交流的导线是通过一种叫做“髓鞘质”的物质来绝缘的, 髓鞘质的颜色偏白。在大脑中,髓鞘质不是由神经元直接产生的,而是由一种叫“少突胶质细胞”的专门大脑支持细胞产生的。

现在有这么多的亨廷顿降低疗法正在开发中!
现在有这么多的亨廷顿降低疗法正在开发中!

Richard Lu对HD的白质功能障碍很感兴趣,他早期的研究发现了有助于少突胶质细胞形成的重要基因。Lu的研究已经确定了能够提高细胞制造白质能力的药物,包括损伤或损伤后的药物。已经证明用这些药物治疗可以帮助遭受神经损伤的动物恢复,这表明它们能够帮助重建白质。他认为这些药物可能在HD中有用,HD中可以观察到白质丢失,这一想法在HD动物模型中是值得测试的。

Peter McColgan也对HD中白质的变化感兴趣,他利用高科技成像技术对携带HD突变的人进行了研究。在像TRACK-HD这样的研究中,研究人员甚至在症状开始之前就已经在大脑中看到白质的变化,但是为什么呢?为什么其中一些大脑连接比其他连接更容易受到损坏?

这些连接就像很小的装满水的排水管,我们可以用特殊的“扩散”核磁共振扫描来研究它们。水通常只会沿着管道向一个方向流动,而不会向其他方向流动。核磁共振扫描仪可以检测到这一点。如果水开始向一些意想不到的方向移动,那一定意味着水管坏了。这些改变能在扫描中被观察到。不同类型的脑细胞可能是造成HD大脑中这些连接改变的原因,其中也包括某些中子或细胞,它们的工作是通过制造髓鞘质、隔离连接来支持脑细胞。大脑皮层——我们大脑中对思考至关重要的皱巴巴的外部部分——是在不同的层次上形成的,有点像树木的年轮。这些新的扫描仪非常灵敏,可以单独观察和研究这些层次,而不是研究整个大脑皮层。大脑皮层的各个层次都与大脑的不同部位相连,因此了解皮层是如何一层一层地变化的,对于了解HD大脑是很重要的。

Govinda Poudel也对HD患者大脑中的通讯中断感兴趣,他使用不同类型的成像技术来绘制这些变化。尤其是大脑皮层(大脑皱巴巴的外部部分)和大脑深层纹状体之间的联系。这些大脑部位是通过白质绝缘的连接相连。Poudel的研究已经确定了大脑皮层和纹状体之间的特定联系,这些联系在HD患者中尤其容易被破坏。这些大脑皮层-纹状皮连接的变化与HD症状同时发生,表明沟通障碍可能直接导致HD的相关症状。

CHDI基金会的Dorian Pustina正试图将同一个人的不同类型MRI扫描结合起来,以提供有关HD如何影响大脑的有用信息。TRACK-HD 和TrackOn-HD的研究在几年前就已经完成了,当使用创新的方法来分析它们时,这些研究收集到的扫描结果还在不断地为我们提供新的信息。容积成像技术告诉我们脑壳里面有什么。功能成像技术利用血流告诉我们大脑在做什么。白质成像技术告诉我们大脑区域之间的联系。Pustina将这三个技术结合起来,来观察症状前HD的大脑变化。这项工作是与IBM一起完成的,IBM拥有合并和分析大型数据集的计算能力。他发现,将基线白质连接数据添加到我们已知的患者资料中(年龄、CAG重复数),我们可以预测未来几个月可能发生的脑萎缩程度。然而,有一个注意事项-很大程度上取决于如何获得标准化和优化的扫描。

星期二下午-亨廷顿降低

今天下午的会议内容非常精彩,重点是“亨廷顿降低”-即降低亨廷顿蛋白和mRNA水平的疗法。

第一位讲者是来自Uniqure的Paulina Konstantinova,他们正在开发一种降低亨廷顿的基因疗法。

Uniqure的疗法依赖一种叫做腺相关病毒(AAV)的微小无害病毒,这个病毒携带指令、可以帮助目标细胞降低亨廷顿蛋白的水平。用于降低亨廷顿蛋白的这种Uniqure病毒的正式名称是“AMT-130”。因为这些病毒不能自己进入大脑,所以需要用非常细的针将它们注射到大脑组织中。Uniqure计划针对早期HD患者进行临床试验。Uniqure已经在细胞和六种不同的HD动物模型中测试了他们的病毒。Konstantinova描述了猪HD模型的具体实验。在这样的大型动物身上工作是很重要的,它们的大脑比老鼠更接近人类自己的大脑。

病毒疗法的一个好处是,注射一次的疗效能持续很长时间。Konstantinova提供的数据显示,给猪注射一次AMT-130药物,一年后猪大脑中的亨廷顿蛋白还在继续降低。这种病毒也能降低了大脑深处中易受HD损伤的重要区域的亨廷顿蛋白水平。在大脑纹状体中,突变亨廷顿蛋白的降低率大于70%。Konstantinova也展示了Uniqure在识别“生物标记物”方面的一些尝试,以及可以用来测量亨廷顿降低对大脑的影响的实验。令人兴奋的是,单次注射6个月后,HD猪脊髓液中亨廷顿蛋白的水平降低了25%-70%。这表明,在治疗过的动物(希望是人)中,亨廷顿蛋白的减少可以在不采集脑组织样本的情况下进行监测。Uniqure发现他们的亨廷顿蛋白降低分子会在大脑细胞间扩散,这可以解释为什么一次注射病毒就会导致在大脑内如此广泛的分布。上个月,FDA批准了Uniqure药物AMT-130的首次人体试验,希望能够在2019年上半年开始。

我们听说了好几种降低亨廷顿蛋白的“基因疗法”——这一种是Uniqure公司的,它刚刚获得了FDA的批准,准备开始人体临床试验。
我们听说了好几种降低亨廷顿蛋白的“基因疗法”——这一种是Uniqure公司的,它刚刚获得了FDA的批准,准备开始人体临床试验。

下一个是来自Voyager Theraputics的Dinah Sah,他们也正在开发一种利用AAV传送指令的降低亨廷顿疗法,这种疗法可以教会目标脑细胞如何降低亨廷顿水平。药物的名字叫VY-HTT01。Voyager和Uniqure开发的病毒装备有非常细微的差异,但这两种病毒最终都会导致目标细胞中亨廷顿蛋白的减少。有趣的是,Voyager计划将他们的药物注射到大脑丘脑—丘脑这个区域受HD的影响和纹状体相比要更小,但与大脑其他区域有着紧密的联系,因此可能能够更广泛地传播病毒。我们期待Voyager下一步在大脑袋的HD动物模型中的表现。

亨廷顿降低疗法的病毒传递的这些不同方法看起来非常精彩的,重要的是尽可能多地尝试、找出最安全和最有效的方法。

Bev Davison研究亨廷顿降低疗法的时间长达20年。她的实验室发表了第一个在老鼠大脑中降低亨廷顿蛋白的实验。最近,Davison的实验室一直在研究基因组编辑工具,包括CRISPR/CAS9,CRISPR/CAS9可以让研究人员能够真正修改DNA。他们正在开发一些工具,让CRISPR/CAS9能够选择性地消除突变的HD基因,不再去打扰正常的HD基因。我们以前在HDbuzz上讨论过这种方法。Davison的实验室正在开发出新的CRISPR/CAS9工具,这些工具不需要实际切割DNA来降低亨廷顿蛋白的水平。如果它有效的话,这可能比传统的方法要安全得多。这些新工具不仅可以降低细胞中的亨廷顿蛋白,也不需要切割DNA,而且能够选择性地降低突变亨廷顿蛋白的含量。他们现在正在研究一种新技术,这种技术可以让Crispr/CAS9保持短期活跃。最好还是让这些基因剪刀只在需要的时候被打开。

今天的最后一位讲者是来自PTC药企的Anu Bhattacharya,他描述了一种完全不同的降低亨廷顿蛋白的方法。

PTC的方法依赖于“小分子”药物,这些药物是口服药丸,可以针对特定的基因。他们正在研究包括HD在内的多种疾病类型。这个方法与我们今天之前听到的方法截然不同。如果它起作用,PTC的方法能够依靠一粒简单的药丸来降低整个大脑的亨廷顿蛋白水平。Bhattacharya解释说,PTC的药物通过选择性地标记、降解亨廷顿蛋白信使起作用。

在细胞中,PTC的药物能有效地降低亨廷顿蛋白的水平。当老鼠口服药物时,药物可以降低大脑中高达80%亨廷顿蛋白的水平。更详细的分析表明这种降低的效果在大脑中普遍出现。PTC现在正在优化这些药物,以确保尽可能多药物能够进入大脑,并且可以降低亨廷顿蛋白的含量。随着这一过程的进行,PTC的目标是在明年开始人体试验。

第一天的会议在一个非常有趣的讨论中结束:“无论亨廷顿降低这一疗法的结果是好还是坏,HD社区应该如何做好准备?”

我们现在已经有很多正在进行或者准备开始的亨廷顿降低临床实验—重要的是开始计划如何理解即将出现的所有实验结果。