揭示亨廷顿病致病蛋白的结构
通过低温电子显微镜技术，亨廷蛋白的结构现已清晰可见。这是一个重大突破
虽然亨廷顿病的致病原因自1993年就已知晓，但健康亨廷蛋白的物理结构一直难以发现。德国科学家现已首次揭示了亨廷蛋白的形状。尽管这项研究并未探究突变形式的蛋白结构，但它为未来研究提供了极好的基础平台，将促进药物开发工作。
了解您的敌人
迄今为止，HD研究中最大的问题之一是，虽然我们知道疾病的致病原因——一种有害的突变亨廷蛋白，我们甚至知道这种突变蛋白如何在人脑中造成破坏。但直到现在，我们都不知道这种蛋白的具体形态。这使得试图预防其造成损害变得非常困难！想象一下，如果您是一位农民，每晚都有动物破坏您的农作物。如果您有这种动物的照片，就更容易找出预防方法。醉酒的大象需要的策略与蝗虫群不同。在对抗脑部疾病时也是如此：了解蛋白质的形态对于理解其运作方式和开发改变其行为的药物都有巨大帮助。
酷炫的科学——名副其实
这项研究中使用的技术是显微镜技术中的佼佼者，因此荣获了去年的诺贝尔化学奖。它被称为 冷冻电镜，也称为 cryo-EM。它涉及将电子束射向使用超冷液体冷冻的样品。当我们说“酷”时，我们不是指啤酒或冰沙——这项技术涉及将蛋白质冷却到冰点以下几百度。
当电子撞击样品时，会导致它们在撞击电子探测器之前略微散射，从而形成像数码相机中的光探测器一样的图像。但是一张图像是不够的——必须从不同的角度拍摄数百张“照片”，然后由计算机组合起来，以揭示蛋白质的 3D 形状。
冷冻电镜生成的图像非常精确，以至于这项研究的作者——由乌尔姆大学的 Stefan Kochanek 领导的团队——能够记录亨廷顿蛋白的结构，精确到一厘米的十亿分之一！该研究发现，该蛋白质主要由两部分组成，由一个桥接区域连接。这是一个非常重要的发现，因为它表明亨廷顿蛋白的功能可能是充当一种蛋白质枢纽。换句话说，它是一个母舰，许多不同的蛋白质飞船都停靠在其中。
这有什么大不了的？
您可能会想，为什么花了这么长时间才弄清楚这一点？基本上，这是由于亨廷顿蛋白的复杂性和弯曲性造成的。为了构建蛋白质的 3D 图像，必须从多个不同的角度拍摄蛋白质，但是为了使拼图的各个部分完美地组合在一起，蛋白质必须在整个过程中保持在相同的位置。不幸的是，仅靠亨廷顿蛋白无法实现这一点。为了解决这个问题，这项研究的研究人员使用了另一种名为“亨廷顿蛋白相关蛋白 40”或
那突变蛋白呢？
刚刚宣布的结构是科学家们称之为“野生型”的正常、健康的亨廷顿蛋白的结构。但是突变亨廷顿蛋白的结构呢？当然，我们需要知道该蛋白质的外观，才能真正帮助治疗 HD 吗？
一方面是的，确实迫切需要确定有害版本亨廷蛋白的结构，这对设计治疗方案来对抗突变蛋白的有害影响将非常有帮助。然而，这给研究人员带来了一系列其他潜在的挑战。
不幸的是，突变的存在改变了蛋白质与其他蛋白质的相互作用方式。这可能是使其有害的原因之一。请记住，拍摄成功取决于亨廷蛋白与HAP40的结合。但突变的存在可能意味着亨廷蛋白和HAP40不再能很好地结合在一起，这意味着低温电镜拍摄效果不会那么好。作者在文章中暗示了这个问题。
这如何帮助我们？
现在健康的亨廷蛋白已经露出真面目，突变蛋白的结构有望在未来被揭示。但仅仅知道健康亨廷蛋白的结构就已经是一个重大突破。尽管经过数十年的研究，我们仍然不了解亨廷蛋白在我们细胞中执行的所有工作，不仅是在大脑中，而且在整个身体中。但由于蛋白质的结构基本上决定了它如何与其他分子相互作用，我们现在可以利用这些结果来研究亨廷蛋白可能具有的不同功能，以及它如何实现这些功能。本质上，这一发现就像点亮了一盏灯，使我们不再在黑暗中摸索来理解和揭示亨廷蛋白的功能。
最后，这一发现将大大促进发明新药物来对抗亨廷顿病的努力，特别是如果它能导致发现突变蛋白的样子。它可以促进靶向药物的设计，这些药物可以减少亨廷蛋白的毒性，同时保护健康蛋白的有益功能。希望这一发现将开启亨廷顿病靶向药物开发的新时代，重点关注已知的亨廷蛋白结构。
