亨廷顿病治疗学大会2018年 – 第1天
我们对在棕榈泉举行的2018年亨廷顿病治疗学大会上所展示科学的每日综述
杰夫和埃德从亨廷顿病治疗学大会发回报道——这是亨廷顿病研究人员最大的年度聚会。今年的大会比以往任何时候都更盛大、更令人兴奋。
周二上午 – 大脑连接
阳光明媚的棕榈泉，2018年亨廷顿病治疗学大会第一天，早上好！
哥伦比亚大学的Rui Costa以关于亨廷顿病早期出现功能障碍的大脑回路（被称为“基底神经节”）的讨论开启了会议。这些区域帮助大脑选择执行哪些动作。
加州大学旧金山分校的Phillip Star是一位对亨廷顿病感兴趣的神经外科医生。他回顾了亨廷顿病治疗性脑外科手术的使用历史，这种手术的应用一直相当有限。Starr向听众介绍了新开发的设备，这些设备使研究人员能够记录人类志愿者数月甚至数年的大脑活动。令人印象深刻！Starr是少数几位记录过亨廷顿病患者脑细胞活动的研究人员之一。在帕金森病患者中，Starr的团队记录了控制运动的回路中两个不同部位的活动。他们已经识别出患者出现特定症状时发生的大脑活动模式。Starr提出，在亨廷顿病患者中进行类似的记录可能有助于我们理解亨廷顿病的运动和非运动症状。
杜克大学的Henry Yin也使用小鼠研究控制运动的大脑回路。他能够无线记录大脑活动，并将其与动物行为的视频记录进行比较。Yin的实验室已经建立了控制运动方向和速度的大脑回路的非常详细的图谱。由于运动问题是亨廷顿病的重要组成部分，Yin已开始研究亨廷顿病小鼠模型。Yin发现，亨廷顿病小鼠的运动比正常小鼠更具变异性，并且它们难以准确地达到目标。
加州大学洛杉矶分校的Baljit Khakh研究一种被称为“星形胶质细胞”的脑细胞。这些细胞几乎占大脑的一半，但人们对其知之甚少。Khakh的实验室专注于了解星形胶质细胞，以及它们在脑部疾病中如何出现功能障碍。Khakh的实验室开发了一种新工具，可以从完整的大脑中分离出星形胶质细胞，并研究亨廷顿病小鼠模型在衰老过程中发生的变化。
接下来，Marielle Delnomdedieu向我们介绍了辉瑞公司一项为期5.5年的项目，该项目旨在研究一种名为PDE10A的脑信号物质，以尝试治疗亨廷顿病。PDE10A项目最终形成了一项名为Amaryllis的研究。该试验结果为阴性——该药物总体上并未改善亨廷顿病症状——但正如我们当时所说，这是一个好主意，经过了仔细测试，我们学到了很多。来自6个国家的270名亨廷顿病患者测试了辉瑞公司的PDE10A阻断药物PF-02545920（朗朗上口！）。试验招募快速高效——亨廷顿病社区做得好！遗憾的是，该药物未能改善运动或认知功能，但辉瑞公司现已分析了整个研究的大量数据。试验中测量了亨廷顿病的许多方面。该药物相当安全且耐受性良好。在一些人中，非自主运动恶化，一些人感到困倦，但副作用似乎随着时间推移而减轻。Amaryllis研究中的所有患者都被邀请继续在一项“开放标签”扩展研究中服用该药物——开放标签意味着患者确切知道他们正在接受该药物。研究中使用的功能性测量（即评估一个人在日常生活中能做多少事情）没有变化。详细查看认知数据，有迹象表明表现改善了几周，但随后又恢复到以前的状态。但我们必须小心不要过度解读——这是一个有趣的观察结果，可能有助于我们理解该药物和大脑。在几项计算机化的运动功能测量（称为“q-motor测试”）中，同样有短暂改善的迹象，但随后消失了。对我们来说，这表明该药物可能触及了大脑的正确部位，但亨廷顿病确实是一个非常棘手的难题。
周二下午 – 干细胞
今天下午的科学会议议题是干细胞和再生医学。
“Amaryllis试验的招募快速高效——亨廷顿病社区做得好！”
西奈山医疗中心的Clive Svendsen介绍了亨廷顿病诱导多能干细胞联盟（HD iPSC Consortium）的工作——这是一个致力于将皮肤细胞转化为脑细胞的科学家团体。iPSC代表诱导多能干细胞。这意味着身体细胞可以被“欺骗”成胚胎状态，并可以发育成任何器官，如肌肉或脑细胞。Svendsen使用“芯片上的大脑”方法，利用这些iPSC来研究亨廷顿病。微芯片微小空间上生长的神经元小团块，可以控制它们的生长并测量它们的反应。这样的技术允许进行更复杂的实验，比简单地将干细胞倾倒到培养皿中更能准确地模拟真实大脑。Svendsen的“芯片大脑”具有多种细胞类型和血管，就像真实大脑一样。您还可以看到亨廷顿病“芯片大脑”如何对药物作出反应。这就是利用干细胞模拟亨廷顿病。那么，使用干细胞治疗亨廷顿病呢？用新的健康神经元替换丢失的神经元？多年前，少数患者接受了干细胞移植，并出现了短暂的改善，但最终移植的细胞死亡了。现在的重点是在开始新的患者试验之前，更好地培养细胞并将其转化为正确类型的脑细胞。神经元——利用电信号进行思考的脑细胞——很难转化为治疗方法。使用另一种称为星形胶质细胞的脑细胞可能更容易、更有效。星形胶质细胞是一种支持和连接神经元的脑细胞。它们比神经元更容易制造，并且可以对其进行重新编程以产生支持神经元的化学物质。我们将这些化学物质称为“生长因子”，它们有GDNF和BDNF等名称。Svendsen目前正在进行一项临床试验，使用注射到脊柱中的干细胞来治疗ALS（运动神经元疾病）。
接下来，Evotec公司的Bruno Chilian介绍了利用经过特殊工程改造的干细胞来研究导致亨廷顿病的CAG基因扩增的工作。Chilian没有从许多不同的亨廷顿病患者身上制造干细胞，而是取了“正常”细胞，并利用基因工程技术，在亨廷顿基因中赋予它们异常长的CAG重复序列，且具有多种不同的长度。这意味着这些细胞在所有方面都相同，除了CAG重复序列的长度，任何差异都归因于此。使用这些方法，您可以研究数千个具有不同CAG重复序列长度的细胞，并使用计算机找出差异。一句很酷的话，很好地说明了科学是如何运作的：“我们重复了实验，幸运的是，其他地方出了问题”。Chilian的团队使用类似于电子邮件垃圾邮件过滤器的软件来找出亨廷顿病细胞与普通细胞的区别。这些方法尚处于早期阶段，但它们可能会揭示亨廷顿病突变如何导致大脑出现问题的新颖而基本的事实。
巴塞罗那大学的Josep Canals研究干细胞转化为神经元（亨廷顿病中功能失调和死亡的脑细胞类型）的过程。了解这一过程使Canals的实验室能够在实验室培养皿中培养大量神经元——这既有助于基础研究，也可作为健康细胞的来源，用于细胞移植实验。
加州大学欧文分校的Leslie Thompson以与前几位发言者略有不同的方式使用干细胞。她的实验室正在将干细胞移植到亨廷顿病小鼠的大脑中，希望能改善它们的症状。对于这些实验，将100,000个细胞注射到亨廷顿病小鼠大脑的每个半球，然后测试它们的亨廷顿病样行为。这种治疗显著改善了小鼠的运动症状。一些注射的细胞发育成成熟的神经元，并与大脑中的其他神经元形成连接，这表明注射的细胞具有功能性。Thompson的团队有兴趣在不久的将来推进人体临床试验。
Asterias生物治疗公司的Jane Lebkowski也对使用干细胞作为治疗方法感兴趣，在她这里是用于脊髓损伤。她通过描述在临床试验中使用干细胞的途径来结束干细胞会议。将细胞用作治疗方法是强大的，但伴随着许多并发症，在进行人体研究之前必须仔细解决。Asterias已在多项试验中向脊髓损伤患者提供了干细胞，因此他们的经验将对对亨廷顿病类似研究感兴趣的研究人员提供巨大帮助。
