Ed WildDr Ed Wild撰写 Dr Jeff Carroll编辑 Xi Cao译制

Jeff和Ed将为大家带来2018国际亨廷顿舞蹈症诊疗大会的最新进展- HD研究人员年度最大的聚会。今年的会议比以往更大,更令人兴奋。

星期二上午-大脑连接

                                                                               来自哥伦比亚大学的鲁-科斯塔首先开始讨论关于HD早期患者出现功能障碍的大脑回路,也叫“基底神经节”,这些区域主要帮助大脑选择将要执行的动作。

来自UCSF的菲利普-斯塔尔,是一位对HD感兴趣的神经外科医生。他回顾了使用脑部手术治疗HD的历史。斯塔尔向听众介绍了一种新开发的设备,这种设备可以让研究人员记录志愿者的大脑活动长达数月甚至数年。斯塔尔是少数记录HD患者脑细胞活动的研究人员之一。在帕金森症患者中,斯塔尔团队记录了病人大脑回路控制运动的两个不同位置。他们已经确定了,当病人经历特定症状时大脑的活动模式。斯塔尔建议,可以记录HD患者的类似大脑活动,来帮助我们了解HD的运动和非运动症状。

Amaryllis研究项目的患者评估
Amaryllis研究项目的患者评估

杜克大学的Henry Yin也利用老鼠研究控制运动的大脑回路。他能无线记录老鼠的大脑活动,并将其与该动物行为的录像作对比。 Yin的实验室已经建立了一个非常详细的大脑回路图,这些大脑回路是用来控制运动的方向和速度。由于运动问题是HD的一个重要问题,Yin已经开始研究HD老鼠。尹发现HD老鼠比正常老鼠有更多的变异运动,它们很难精确到达目标。

来自UCLA的Baljit Khakh在研究一种脑细胞,这种脑细胞叫“星形胶质细胞”。这些细胞几乎占了大脑的一半,但人们却知之甚少。Khakh的实验室的研究重点是了解星形胶质细胞,以及他们在患病的大脑中如何出现功能障碍。Khakh的实验室已开发出一种新的工具,他们可以从完整的大脑中分离出星形胶质细胞,研究HD小鼠在老化的过程中出现的变化。

Marielle Delnomdedieu 介绍了一个辉瑞公司已经进行了5年半的药物研发项目-用PDE10A治疗HD, PDE10A是一种大脑信号物质。PDE10A 项目在一个叫Amaryllis的研究中结束。研究的结果是消极的,药物并没有改善症状。但这是个非常好的想法,试验的过程很严谨,我们也学到了很多。来自6个国家的270位HD患者参加了辉瑞公司的PDE10A阻断药物治疗,药物叫做PF-02545920。试验招募和过程都非常快速有效!不幸的是,这个药物病没有改善患者的动作症状或认知功能,但辉瑞现在在分析试验中的所有数据。这个试验测量了很多HD相关方面的数据。

该药物的安全性和耐受性都非常好。有一些参与试验患者的动作症状出现了恶化,有一些人出现嗜睡,但随着时间的过去,副作用也在减少。参与Amaryllis研究的患者也都被邀请继续参加 “开放标签扩展研究”,大家都知道在这个研究里,所有人都能得到药物治疗。这个研究使用的评估标准是-患者在日常生活中的自理能力。有几个星期患者的认知功能出现了改善,但是后来又变成之前的样子了。运动功能(q-motor tests)也出现了短暂的改善。这些都表明,这种药物可能攻击到了正确的大脑区域,但HD太难搞定了。

星期二下午-干细胞

下午的内容是关于干细胞和再生医学。

来自希德斯-西奈医疗中心的Clive Svendsen介绍了HD iPSC工作组的工作-这是一群科学家致力于把皮肤细胞转化为脑细胞。IPSC指的是诱导多攻能干细胞。在这种情况下,身体的细胞会以为自己在胚胎中,并可以发育成任何器官,比如肌肉或脑细胞。Svendsen在微芯片上培养小丛神经元,可以控制它们的生长并测量它们的反应,就像一个芯片上的大脑,用来研究HD。这样的技术让我们可以更精确的模拟真实大脑的复杂试验,比简单地把干细胞放到培养皿中要更精确。Svendsen的芯片大脑有多种类型的细胞和血管,就像真正的大脑。

Amaryllis研究项目的招募工作完成得非常高效

你也可以看到HD芯片大脑对药物的反应。之前提到的这些都是使用干细胞来模拟HD, 那可以用干细胞治疗HD吗?可以用新的、健康的神经元来替代死掉的神经元吗?几年前,一些患者接受了干细胞移植,但移植后的细胞也最终死亡。现在的重点是在开始对病人进行新的试验之前,更好地培育细胞、并将它们转化为合适的脑细胞。神经元——这些用电来思考的大脑细胞——真的很难变成治疗手段。使用另一种叫做星形胶质细胞的脑细胞可能更容易,更有效。星形胶质细胞是一种支持和连接神经元的脑细胞。它们比神经元更容易制造,你可以重新设计它、让它生产支持神经元的化学物质。我们称这些化学物质为生长因子,包括GDNF、BDNF。Svendsen现在在开展一个治疗渐冻症的临床试验,将干细胞注射到脊柱中、治疗渐冻症。

接下来是来自Evotec的Bruno Chilian, 他利用特制的干细胞来研究导致HD的CAG重复数。Chilian拿到正常细胞后,通过基因工程来增加细胞中、HD基因的CAG重复的长度,他尝试了几种不同的长度。这些细胞除了CAG重复长度外,所有其它的方面都是相同的,任何的差异都是由于CAG重复长度导致的。使用这些方法,你可以研究成千上万个不同CAG重复长度的细胞,并利用计算机来找出差异。Chilian的团队使用的软件,有点像一个垃圾邮件过滤器,可以找出HD细胞不同于正常细胞的地方。这个研究可能会揭示HD突变导致大脑异常的一些新问题和老问题。

来自巴塞罗那大学的Josep Canals在研究干细胞转化为神经元的过程,神经元会在HD患者的大脑中出现故障并死亡。Canals在实验室中培育出大量的神经元,这对基础研究和为细胞移植实验提供健康细胞来源都是有帮助的。

来自UCI的Leslie Thompson使用干细胞的方法与之前的研究人员有些不同。她的实验室正在把干细胞移植到HD老鼠的大脑中,希望能改善它们的症状。在这些实验中,100000个细胞被注射到HD小鼠大脑,然后研究人员再测量老鼠类似HD的行为。这种治疗显著改善了小鼠的运动症状。一些注射的细胞成长为成熟的神经元,并与大脑中的其他神经元形成连接,这表明注入的细胞是功能性的。Thompson的团队很有兴趣在不久的将来向人类临床试验迈进。

来自Asterias Biotherapeutics的 Jane Lebkowski,也对干细胞治疗脊髓损伤感兴趣,她描述了在临床试验中使用干细胞的途径。使用干细胞作为治疗手段是很有效的,但是在开展人类试验之前必须仔细研究。在几个临床试验中,Asterias已经为脊髓损伤患者进行了干细胞治疗,所以他们的经验对我们将是一个非常大的帮助。