羊群领头羊：HD中的代谢和生物标志物

除了影响运动、情绪和思维之外，HD还涉及一系列复杂的身体变化，这些变化在不同个体中难以预测。最近，研究人员通过研究一组HD羊群，成功识别出代谢早期变化的一致性。这种大型动物模型正在帮助科学家追踪血液中可预测HD进展和治疗反应的改变物质。

HD中的代谢紊乱

亨廷顿病患者经常出现极度体重减轻，也称为恶病质。除了过度运动外，恶病质是HD最容易识别的症状之一，但历史上一直难以解释。最初人们认为舞蹈症的持续重复运动消耗了过多能量，或者进食和吞咽困难加剧导致体重减轻。然而，对患者和模型生物的组织和血液样本进行详细的化学分析，产生了关于HD体重减轻的新理论。事实上，恶病质涉及细胞代谢的一系列复杂变化，这意味着HD影响了身体将食物转化为能量的能力。

追踪HD中的代谢变化是一项重要的研究，部分原因是它可能帮助我们对抗体重减轻。此外，研究HD对大脑以外的影响可能揭示新的生物标志物，这些测量可用于预测HD进展。生物标志物可以使诊断和药物测试更容易、更可靠，尤其是当它们可以在血液中检测到时。它们还可以帮助我们理解HD如何影响生活的多个方面，包括能量、食欲和睡眠。最近，英国和澳大利亚的研究人员分析了一个引人注目的动物模型：亨廷顿病羊的血液。他们的发现揭示了正常羊和HD羊之间令人惊讶的差异，增进了我们对HD中代谢改变的理解，并为持续寻找HD生物标志物做出了贡献。

测量代谢物以追踪HD

当细胞分解食物中的糖、蛋白质和脂肪时，营养物质被转化为燃料。这个过程产生数千种独立物质，称为代谢物。由于许多代谢物在血液或浸润大脑的液体中循环，测量它们的水平是研究代谢变化的常用方法。研究人员可以进行代谢组学研究，同时测量血液、脑脊液（CSF）或组织中的数百或数千种代谢物。通过比较健康个体和HD患者的样本，我们可以更好地理解哪些类型的变化与疾病相关。

从这些研究中，我们了解到HD中许多代谢物都发生了紊乱，但不幸的是，实验数据往往不一致。代谢物在个体之间甚至同一个人内部都可能有很大差异。水平可能会根据一天中的时间、最近进食或睡眠的时间、压力水平以及最后一餐的内容而改变。对于人类来说，这些因素极难控制。除非参与者长期在研究中心全天候生活，吃完全相同的饮食，并按照精确的时间表睡觉，否则很难确定哪些代谢变化是由HD引起的，哪些是由其他因素引起的。

与许多生物学问题一样，科学家通常通过研究实验室小鼠来克服这一挑战，小鼠可以在极其受控的方式下进行饲养和居住。缺点是啮齿类动物处理食物和能量的方式与人类有很大不同。例如，它们有一些不同的代谢物，代谢率更高，而且——有趣的是——它们不能通过呕吐来排出毒素。这当然不会将小鼠排除在代谢研究之外，但在寻找生物标志物时，HD研究人员希望利用更大且可能更相关的模型。

HD羊

我们已经有一段时间没有报道亨廷顿病绵羊模型了。剑桥大学的 Jenny Morton 教授倡导使用基因改造绵羊来研究亨廷顿病。Morton 还与来自英国、澳大利亚和荷兰的研究人员共同领导了最近关于绵羊代谢物的研究。如果您想知道“为什么是绵羊？”，答案是多方面的。首先，绵羊的大脑和身体大小与人类更接近，其化学构成也相似。绵羊能够学习复杂的行为任务，而且如果您有足够的空间（例如澳大利亚），饲养成本并不高。最重要的是，在代谢研究中，绵羊的食物、住所、运动和睡眠时间表可以得到非常精细的控制。每只绵羊都可以安装特殊设备，以便在一天一夜内采集血样，而不会对其造成太大干扰。

本实验中研究的HD羊年龄为5岁。羊的寿命可能因环境、饮食和护理而有很大差异，但Morton估计5岁大约是自然寿命的三分之一。自该模型近十年前创建以来，她和她的团队已经全面测试了它们的生物学、大脑活动和行为的许多方面。到目前为止，这些羊被认为处于症状前期：它们没有表现出发展HD的迹象，除了睡眠周期紊乱和大脑的极微小变化。

HD羊的早期代谢变化

为了研究HD羊和正常羊之间的代谢差异，研究人员在24小时内频繁收集血液样本，然后检查130种代谢物的水平。令人惊讶的是，即使HD羊没有表现出其他疾病迹象，许多代谢物的水平也出现异常。

特别是，研究结果表明尿素循环这一重要代谢过程出现了问题性变化。尿素循环可以清除蛋白质分解为能量时正常产生的氨这种毒素。在一系列步骤中，细胞必须将有毒的氨转化为毒性较低的尿素，这种尿素可以以尿液的形式离开身体。为了查看尿素循环是否正常运作，研究人员可以测量尿素和中间步骤形成的其他代谢物的水平。两个例子是瓜氨酸和精氨酸，这些是被称为氨基酸的蛋白质构建块。Morton和同事发现，与正常羊相比，5岁HD羊的血液中瓜氨酸、精氨酸和尿素水平升高。这表明在症状前期HD中尿素循环已经紊乱。

精氨酸和瓜氨酸还与一氧化氮的产生密切相关，一氧化氮是一种在细胞间信息传递和血液循环中发挥作用的分子。研究人员在本研究中无法直接测量一氧化氮，但这将是未来的重要步骤。有趣的是，一氧化氮和尿素循环紊乱最近在HD小鼠模型中被发现。还有证据表明突变的亨廷顿蛋白可能导致氨基酸分解障碍。另一组失调的代谢物是鞘脂，这是帮助形成神经细胞保护屏障的脂肪物质。HD羊血液中鞘脂水平较低，这可能是大脑退化或功能障碍的早期指标。

使用代谢物作为生物标志物

那么这些失调的代谢物中的某一个能否用作人类的生物标志物呢？并非如此。测量单一血液代谢物不太可能成为追踪疾病进展或恢复的有用方法。然而，Morton和同事发现，通过24小时内追踪一组关键代谢物可以预测羊的疾病状态。他们使用复杂的数学方法识别出血液中的8种物质，这些物质可以一起监测以区分正常羊和HD羊。基于所有8种代谢物的水平，他们能够80%正确预测羊是否携带HD基因。简而言之，通过仔细和受控的监测，研究人员发现了一组在症状前期疾病中一致变化的羊代谢物。

这正在接近生物标志物研究的三个主要目标中的第一个：（1）找到HD期间身体中可靠发生的变化，（2）查看变化是否随时间变得更加剧烈，（3）确定药物是否可以纠正变化或减缓变化。通过在人类中进一步改进和验证，这种结合多种血液代谢物的方法将来可能有助于理解治疗是否在减缓HD的进展。

我们从这里去向何方？

这项研究为我们增加了对HD中可能出现问题的特定代谢过程的认识，如尿素循环、一氧化氮信号传递和大脑细胞周围的缓冲。它还提出了一种潜在的方法，即使用一组代谢物来反映整体疾病状态。然而，重要的是要记住，血液（甚至脑脊液）中的代谢物水平不一定与大脑健康直接对应。尽管如此，研究症状前期HD羊继续为代谢症状（如恶病质）的起源提供线索。目前，Morton和同事正在研究年龄和性别如何影响代谢物水平，以及这些变化是否持续存在。随着羊群进入中年，它们可能也会开始揭示有关HD大脑病理和行为的宝贵信息。

与所有动物研究一样，一个主要的警告是结果需要在人类中得到确认。在代谢研究中，这意味着需要找到在受控条件下收集样本和检查代谢物的方法。很难考虑到人们吃饭、睡觉和度过日常生活的诸多方式，但仍有具体方法可以减少人类数据的变异性。例如，目前正在进行一些倡议，帮助确保在世界各地以标准方式从HD患者那里收集血液、脑脊液或组织的个别样本。同时，像羊这样的大型动物模型可以帮助我们探索潜在的生物标志物，并在新治疗方法出现时开发使用这些标志物的方法。

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• Morton教授及其同事的原始研究（开放获取）