绵羊的时代：代谢产物和HD生物标志物
绵羊可以帮助我们识别HD生物标志物，并且发现症状出现前的代谢变化
Dr Leora Fox撰写 2017年3月29日 Dr Jeff Carroll编辑 Xi Cao译制 最早发布于2017年3月27日
除了影响运动，情绪和思维，HD还会涉及到人身体的一系列复杂变化。最近，研究人员通过研究一组HD绵羊、识别出一致的早期代谢变化。这种大型动物模型帮助科学家追踪血液中的物质，可以预测HD病情进展和患者对治疗的反应。
HD中的新陈代谢被破坏
亨廷顿舞蹈症患者通常都会极度消瘦。除了舞蹈样动作，极度消瘦是HD的公认的标志之一，但大家一直无法解释为什么HD患者会出现极度消瘦。最开始的时候大家认为舞蹈样动作会燃烧多余的能量，或进食困难和吞咽困难导致了体重减轻。然而，针对患者和动物模型的详细的化学分析让研究人员又了新的理论。事实上，极度消瘦涉及到一系列复杂的细胞代谢变化，这意味着HD会影响身体把食物转化为能量的能力。
跟踪HD的代谢变化很重要，因为它可以帮助我们解决病人消瘦的问题。此外，这个研究也可以帮助揭示新的HD生物标志物, 可用于预测HD病情进展。生物标志物可以使诊断和药物检测更容易、更可靠，尤其是当在血液中可以检测这种生物标志物时。生物标志物还可以帮助我们了解，HD是如何影响患者生活的许多方面，包括能量、食欲和睡眠。最近，英国和澳大利亚的研究人员分析了一种动物模型的血液：亨廷顿舞蹈症绵羊。他们的发现会增加我们对HD代谢改变的理解，并有助于HD生物标志物的持续寻找。
通过测量代谢物来跟踪HD
当细胞分解食物中的糖、蛋白质和脂肪时，食物中的营养物质就会转化为燃料。这个过程会产生数以千计的物质，称为代谢产物。因为许多代谢产物在血液和大脑液体中循环，测量代谢物的水平是研究代谢变化的常用方法。研究人员可以进行代谢组学研究，同时测量血液、脑脊液或组织中成百上千种代谢产物。通过比较健康人和HD患者的样本，我们可以更好地了解哪些类型的变化与疾病相关。
从这些研究中，我们已经了解到，许多HD患者的代谢物都被破坏了，但不幸的是，实验数据往往出现不一致。不同人、甚至同一个人之间的代谢产物差别很大。代谢产物水平很容易受到时间、饮食、睡眠和个人压力的影响。对于人们而言，这些因素是非常难以控制的。除非参与者在研究中心连续生活24小时，吃完全相同的饮食，而且睡眠时间完全相同，否则很难确定哪些是HD引起的代谢变化，以及哪些是受其他因素的影响。
科学家们通常通过研究实验室小鼠来克服这一困难，实验小鼠可以适用极其可控的方式喂养和饲养。但是，啮齿类动物对食物和能量的处理与人类截然不同。例如，他们有一些不同的代谢产物，他们的代谢率要高得多，而且他们不能通过呕吐来去除毒素。我们当然不能排除针对小鼠的代谢研究，但HD研究人员希望利用一个更大的、同人类代谢更类似的动物模型。
HD绵羊
剑桥大学的莫尔顿教授是HD转基因羊研究的领军人物。莫尔顿还和来自英国，澳大利亚和荷兰的研究人员一起，领导了最近的转基因羊代谢研究。 “为什么选择转基因羊呢？” “首先，绵羊的大脑和身体和人类的体积类似，其化学成分也相似，而且羊也有学习复杂的行为任务的能力。最重要的是，在代谢研究中，可以非常小心控制羊的食物，住房，运动和睡眠时间表。每只羊都可以装上专门的仪器，一整天采集血样，也不会打扰到它们。
本实验研究参与的羊是5岁。绵羊的寿命长短取决于环境、饮食和照顾，但莫尔顿估计5年的寿命大约是绵羊自然寿命的三分之一。由于该HD绵羊模型是近十年前创建的，研究团队已经彻底测试了绵羊大脑活动和行为的许多方面。到目前为止，除了睡眠不稳定和轻微的大脑变化外，这些绵羊目前还没有出现症状。
HD绵羊早期代谢变化
为了研究HD绵羊和正常羊代谢的差异，研究人员收集了24个小时的血液样本，然后检查了130种代谢物的水平。令人惊讶的是，尽管HD羊没有表现出其他亨廷顿舞蹈症的迹象，许多代谢物的水平出现异常。
“尽管HD羊没有表现出其他亨廷顿舞蹈症的迹象，但许多代谢产物的水平异常。 ”
研究结果表明一个被称为尿素循环的重要代谢过程出现问题。尿素循环会移除一种叫做氨的毒素，氨是蛋白质分解成能量后的副产品。通过一系列步骤中，细胞必须将有毒的氨转化成毒性较小的尿素，这样可以通过尿液的形式排出体外。为了观察尿素循环是否正常，研究人员可以测量尿素和其他代谢产物的水平。比如说瓜氨酸和精氨酸是都是氨基酸，莫尔顿和他的同事们发现，和正常绵羊相比，HD绵羊的瓜氨酸、精氨酸、尿素水平都较高。这表明，在 HD症状出现前，尿素循环先被破坏。
精氨酸、瓜氨酸也和一氧化氮的产生有关，一氧化氮对细胞间通讯和血液循环非常重要。在这项研究中研究人员不能直接测量一氧化氮，但将来这将成为试验中的重要一步。有趣的是，最近在HD小鼠的研究中，也发现了一氧化氮和尿素循环破坏。也有证据表明，突变的亨廷廷蛋白可能有助于氨基酸分解受损。另一组异常代谢产物-鞘脂，是一种脂肪物质，并有助于形成神经细胞周围的保护屏障。HD绵羊血液中有较低水平的鞘脂类，这可能是脑退化或功能障碍的早期迹象。
使用代谢产物作为生物标志物
所以这其中的某个失调的代谢产物可作为人类的生物标志物吗？不完全是这样。测量单一的血液代谢物不是追踪疾病进展或恢复的有效方法。然而，莫尔顿和他的同事发现，追踪24小时内的一组关键代谢物可以预测绵羊的疾病状况。他们用复杂的数学方法，确定了可以区别正常绵羊和HD绵羊的8种血液中物质。根据所有8种代谢产物的水平，他们可以正确预测绵羊是否携带HD基因、准确率高达80%。总之，经过仔细对照监测，研究人员发现了一群绵羊的代谢产物会在症状前发生改变。
这是生物标志物研究的三个主要目标的第一个：（1）找到HD导致患者的一个稳定的变化（2）看看这个变化是否随着时间的推移变得更加剧烈 （3）确定是否药物可以改变这个变化或减慢变化的速度。随着科研人员的进一步改进和验证，这种结合多种血液代谢产物的方法在将来可能是有用的，以了解是否一种治疗减缓了HD疾病进展。
这项研究会带我们走到哪里？
这项研究让我们更加了解HD中可能会出错的代谢过程，比如尿素循环，一氧化氮，和周围脑细胞的缓冲。它也提出了一个很有潜力的监测疾病进展的方法，使用一组代谢产物。然而，重要的是要记住血液中的代谢产物（甚至在脊髓液中）的水平并不一定与大脑的健康状况直接对应。然而，研究早期HD绵羊会继续为HD代谢症状如极度消瘦的原因提供线索。目前，莫尔顿和他的同事正在研究年龄和性别对代谢产物水平的影响，以及这些变化是否随时间持续存在。当绵羊达到中年时，他们也可能开始发现有关HD大脑病理和行为的有价值信息。
与所有的动物研究一样，一个主要的问题是，试验结果需要在人类患者中得到验证。对于代谢研究而言，这意味着找到方法、在严格控制的情况下、收集患者样品和检查代谢产物、尽可能地减少试验中不同人的生活规律导致的变量。 很难解释人们吃、睡、花的各种方式，但仍然有具体的方法来减少人类数据的可变性。 目前我们使用标准的流程收集世界各地HD病人的血液样本，脊髓液，或组织样本。同时，像绵羊这样的大型动物模型可以帮助我们探索潜在的生物标志物，并开发新的治疗方法。
