珍视异常情况 – 利用极端案例理解亨廷顿病的发病和进展
一项新研究为寻找影响亨廷顿病发病和进展的因素提供了框架
研究人员早已知道，HD基因中CAG重复序列数量较多的患者，其运动症状往往比CAG重复序列数量较少的患者更早出现。然而，这种关联并非完美无缺。有时，HD患者的症状出现时间与仅根据CAG重复序列数量预测的时间大相径庭，这表明可能存在其他遗传或环境因素加速或减缓了HD的进展。最近一项研究表明，比较具有最“极端”运动症状的患者可能有助于准确揭示这些因素。
以运动为衡量标准
您可能知道，亨廷顿病（HD）是由一个提供亨廷蛋白（一个容易引起混淆的名称）制造指令的基因突变引起的。就像食谱中的印刷错误一样，亨廷蛋白基因中一段很长的重复DNA序列（C-A-G）提供了制造亨廷蛋白的错误指令。最终，这个错误改变了亨廷蛋白的功能，随着时间推移症状逐渐出现：情绪调节困难、情绪波动、思维不清晰和运动问题。
在这些症状中，大多数人倾向于通过亨廷顿舞蹈症的出现来识别HD，这是一种以非自主的“抽搐”或“烦躁不安”动作为特征的运动障碍。事实上，大多数临床医生和研究人员将运动症状的出现作为衡量疾病进展的里程碑，并将其分为两个主要阶段——运动症状出现之前的症状前阶段，以及运动症状出现之后的症状期阶段。医生还会将“明确的HD迹象”的运动症状出现作为临床诊断的标准。为了得出这一结论，医生使用专门的临床量表作为工具来评估HD相关症状的严重程度，其中最常用的是统一亨廷顿病评定量表 (UHDRS)。
有些人进展更快
事实证明，有一个公认的趋势表明，CAG 重复次数较多的人会比重复次数较少的人更早进入亨廷顿病的症状期并开始显示运动症状。
虽然这种趋势可以让我们很好地猜测预示着显性HD的运动症状何时可能开始出现，但CAG重复序列与运动症状表现之间的关系并非完美无缺。有些个体表现出运动症状的时间比我们根据其CAG重复序列所预期的要早得多或晚得多。因此，许多科学家开始相信，存在其他因素或“修饰因子”，无论是遗传的还是个体环境中的（例如药物类型、教育、锻炼等），导致HD相关症状的出现和进展因人而异。
尽管对这些疾病修饰因素进行了大量研究，我们还没有能够准确分辨出哪些因素能够预防疾病进展，哪些可能会加速疾病的发展。如果我们能够比较大量亨廷顿病患者以确定哪些因素最常见，并分析哪些因素对亨廷顿病进展影响最大，这将特别有帮助。这个想法成为了由德国乌尔姆大学的 Michael Orth 领导的一组研究人员的起点。
走向极端
“如果我们最终能够确定为什么一组患者表现得如此好或如此差，我们就可以利用这些信息来帮助决定为其他人推荐何种类型的疗法或干预措施。”
为了弄清哪些疾病修饰因子对HD进展产生影响，Orth及其团队认为研究人员应该检查HD人群中发现的极端情况。换句话说，我们应该寻找那些进展远高于或低于平均水平（根据我们对他们的CAG重复序列和年龄的了解）的HD患者，然后寻找可能解释其“极端性”的共同主题。这是一个好主意，如果我们最终能够确定一组患者表现得如此好或如此差的确切原因，我们就可以利用这些信息来帮助决定为其他人推荐何种类型的疗法或干预措施。
寻找亨廷顿病修饰因素的（开始）
我们究竟应该如何决定一个人是否“极端”？为了回答这个问题，Orth及其团队使用了一种特殊的统计技术，称为“回归”。回归技术用于根据某种结果与其他测量信息的关系来预测结果，例如，根据其与CAG重复序列长度的关系来预测运动症状的发生。我们还可以评估我们能多
由于亨廷顿病社区多年来的辛勤工作，Orth 和他的研究团队能够分析大量数据。通过结合两项观察性研究（称为 REGISTRY 和 COHORT）的数据，Orth 和他的团队包含了约 10,000 名亨廷顿病参与者和 1,300 名健康对照组的数据，总计超过 30,000 次访视！
在这些研究中，除了CAG重复序列长度外，Orth及其团队特别感兴趣的衡量指标是总运动评分（从UHDRS量表收集）和运动症状发作年龄（研究人员认为运动症状首次出现的年龄）。然后，他们使用统计分析将“极端病例”定义为在每项测量中得分低于底部2.5%或高于顶部2.5%的那些病例。
这些信息提供了指南，可用于将未来研究的新数据分类为在界限内或“极端”。我们希望特别关注“极端”个体，因为疾病修饰因子可能在他们身上产生更强的影响。由于这些指南建立在如此坚实的数据基础上，我们可以相信它们将准确地帮助识别这些个体以纳入未来研究。
研究人员还揭示了其他一些重要发现。例如，那些获得了极早运动症状发作诊断年龄的HD患者，后来不一定会继续记录“极端”的总运动评分，这表明影响疾病发作的因素可能与之后影响严重程度的因素不同。
团结就是力量
尽管Orth及其团队尚未揭示有助于改变HD发作和进展的具体因素，但他们提供了一个强大的框架，用于识别和选择最有可能帮助我们发现这些因素的HD患者。这些信息将为激动人心的新研究奠定基础，以帮助确定哪些因素在延迟HD运动症状发作和减缓其进展方面最成功。此外，还有一个直接的好处：治疗HD患者的临床医生现在知道如何识别“极端情况”，并可以寻找可能导致此现象的环境因素，例如药物。
这项研究之所以具有影响力，是因为它使用了庞大的数据集。亨廷顿病家庭应该为他们的贡献感到自豪，并为我们正在建立寻找亨廷顿病治疗方法所需的知识而感到兴奋。
