亨廷顿舞蹈症(HD)研究信息 用通俗的语言 由科学家撰写 为了全球HD社区而设

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有毒的信使分子会导致亨廷顿舞蹈症吗?-ASO疗法新视角

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除了有毒的蛋白之外,还有其他因素会引起亨廷顿舞蹈症吗?

Dr Jeff Carroll撰写 关于2016年12月26日Xi Cao译制; Dr Ed Wild编辑最早发布于2016年12月23日

研究人员长期以来认为,亨廷顿舞蹈症基因是通过指示细胞生产有害蛋白,来造成损害。来自西班牙研究人员的有趣动物试验表明,可能导致亨廷顿舞蹈症的还有其它元凶。

生物学的中心教条

每个亨廷顿舞蹈症患者都携带基本遗传突变,突变来自自他们的母亲或父亲。这个突变是在一个叫做HD基因(亨廷顿舞蹈症基因)里。

分子生物学101-HD基因提供指令、指导生成亨廷廷蛋白。一个RNA信使分子,把指令从基因传递到细胞里的蛋白质制造机。
分子生物学101-HD基因提供指令、指导生成亨廷廷蛋白。一个RNA信使分子,把指令从基因传递到细胞里的蛋白质制造机。

HD基因里有一段DNA序列的过度重复,也就是CAG过度重复,这会导致HD(亨廷顿舞蹈症)。在没有亨廷顿舞蹈症的正常人中,他们的HD基因里大约有20个CAG重复。然而,如果某人的HD基因里,有超过39个CAG重复,那么这个人在将来的某一天肯定会出现亨廷顿舞蹈症。

基因被细胞作为指令,来产生蛋白质。蛋白质是细胞的工作机器。我们的细胞可以做的所有事情,都取决于成千上万的不同蛋白质的复杂的相互作用。

从基因中的指令到细胞中的蛋白质,还有有一个中间步骤。当需要一个特定的蛋白质的指令时,细胞将指令拷贝到一个叫做RNA的新分子中。

因为这些RNA带着信息,在细胞中四处旅行,科学家把它们称为信使RNA 或mRNA

每当mRNA四处走动时,细胞会读取它携带的信息,并且按照说明制造相应的蛋白质。这个程序 - 从基因、到mRNA,再到蛋白质 - 是细胞制造蛋白质的方法。

谁是捣蛋鬼?

这些环节中的哪个是捣蛋鬼呢?大多数从事HD研究的科学家认为,有毒的突变蛋白导致了亨廷顿舞蹈症,而不是基因或信使RNA。有很多证据表明,在携带突变的细胞中,蛋白质的确会导致细胞功能失常。但事实真的是这样吗?

在一些其他遗传疾病中,信使分子本身是疾病的主要原因。一个实例是强直性营养不良疾病(MD),也是由于基因遗传序列的一段过度重复引起。在强直性肌营养不良中,携带过度重复的信使分子导致细胞失常,并最终死亡 - mRNA是引起疾病的主要原因,而不是蛋白质。

有一群科学家一直认为,mRNA(信使分子)可能在亨廷顿舞蹈病中是有害的。来自西班牙的一个小组的新工作表明,这些想法可能是对的。

早期细胞工作

2012年,来自巴塞罗那大学的Eulalia Marti领导的一组研究人员报告了一些与HD基因信使有关的非常有趣的工作。他们发现来自突变 HD基因的信使分子可能对实验室培养的细胞有毒性,而正常基因的信使分子对细胞无毒。突变的HD基因会导致亨廷顿舞蹈症患者出现症状。

这是令人惊讶的,因为研究团队一直小心确保,正在研究的信使分子实际上不能指导细胞制作突变蛋白。他们还做了一些详细的后续实验,并确定了细胞中一些导致信使分子毒性的关键因素。

这个案例是在实验室的培养皿里发生的,那它也会在活生生的大脑里发生吗?所以Marti的团队接下来将他们的注意力转移到亨廷顿舞蹈症的小鼠模型,和HD患者。在小鼠和患者大脑的病变区域中,他们发现了HD基因信使分子的毒性片段的证据。当他们从这些大脑中、仔细地消除了所有的蛋白质和其他东西时,只留下信使分子,他们发现这些信使分子对健康的细胞有毒。

这证明了,在HD基因的信使分子,有趣的事情发生。这也提醒了我们,除了有毒的突变蛋白外,还有其它因素引起了HD.

新研究用了一个非常聪明的办法来证明信使分子是有害的

小鼠研究

最近,Marti的团队发表了一个非常有趣的后续研究,发现了一些非常重要的结果。这项新研究使用一种很聪明的方式,来证明信使分子可能是有害的,而且这种伤害可能对亨廷顿舞蹈症很重要。

Marti和她的团队想办法阻止了HD基因信使分子的毒性,同时也不改变HD基因产生的蛋白质数量。换句话说,信使分子仍然在那里,仍然可以被细胞读取信息、制造蛋白,但它不再对细胞有毒性。

他们用的办法就是使用反义寡核苷酸或ASO。大家可能也听说过ASO,因为目前ASO正在被用于临床试验中,进行亨廷顿舞蹈症治疗的试验。一般来说,ASO的职责是想办法进入细胞,找到信使分子。

目前Ionis药企正在主导ASO治疗亨廷顿舞蹈症的临床试验,ASO会找到HD基因信使分子,并摧毁信使。没有信使分子,就没有遗传信息指令,也就没有指令去指导有毒蛋白质生产 - 我们希望这将保护细胞不受伤害。该方法也叫亨廷廷降低或者基因沉默。

但Marti和她的同事用ASO做了一点不一样的事情。ASO会进入细胞,找到HD信使分子,一旦ASO找到信使分子,就一直粘住信使分子。不会去摧毁信使分子,也不会改变蛋白质生产的数量。

为什么他们想要这么没用的ASO呢?因为,Marti的团队发现,通过绑定到HD基因信使,信使的毒性也被阻止了。总之,他们发现了一个非常酷的工具,来测试HD基因信使的作用.

当他们将这种特殊的ASO注射到HD小鼠的大脑中时,他们发现结果和预期的一样,信使的毒性减少,但HD蛋白没有出现变化。令人惊讶的是,他们发现虽然小鼠的细胞中仍有大量的突变HD蛋白,小鼠的身体表现却得更健康。

这意味着什么?

这项研究提醒了我们,在亨廷顿舞蹈症的致病原理的研究中,我们必须不断质疑我们的假设。因为这是一种非常复杂的疾病,都可能会有多种原因 - 而在这项研究结论,信使和由突变基因产生的蛋白质都是有毒的,也是完全合理的。

这对于HD疗法意味着什么,尤其是正在进行的ASO基因沉默的临床试验?我们还不确定,但是,Ionis正在开展临床试验的ASO类型,应该对这两种类型的毒性效应都有帮助 - 由信使引起的毒性和由毒性蛋白质引起的。许多其它降低亨廷顿蛋白的疗法也包括去除有毒的信使和蛋白质。即使,一些未来的治疗'只能' 降低蛋白质的水平,这对亨廷顿舞蹈症患者来说,也是一个好消息!

现在Marti和她的团队已经开拓了方向,未来的研究人员可以根据他们的研究开展新的疗法。