超罕见突变凸显HD基因在大脑发育中的重要性

一种名为外显子测序的相对较新技术已识别出少数家庭，其HD基因中存在新型突变。这些突变与导致HD的突变不同，但能让研究人员更好地理解HD基因的正常作用。

HD基因的正常功能

导致HD的突变会指示脑细胞制造一种异常的突变蛋白，科学家称之为 亨廷顿蛋白。我们早就知道突变亨廷顿蛋白会以多种方式干扰细胞的正常过程。例如，突变亨廷顿蛋白会干扰脑细胞将物质从细胞一端运送到另一端的能力，并损害细胞产生能量的能力。

我们不太确定的是：健康亨廷顿蛋白最初在细胞中究竟应该做什么，以及当它不在场执行其功能时会发生什么？（您可以在此处阅读更多关于“亨廷顿蛋白功能探索”的内容：http://en.hdbuzz.net/221。）两项最新发现强调了健康亨廷顿蛋白在我们的脑和神经系统发育中可能扮演的关键角色，为我们开发HD治疗方法提供了新的参考信息。

在我们深入研究这些发现之前，这里有一个关于使这一切成为可能的技术的速成课程：全外显子组测序。我们的DNA由超过30亿个碱基对组成。但令人惊讶的是，细胞只读取该遗传蓝图的约1.5%来制造蛋白质。我们的DNA中编码蛋白质的1.5%被称为 外显子。

测序技术，使科学家能够读取DNA中编码的信息，在过去十年左右的时间里发展非常迅速。研究人员现在可以读取全部30亿个碱基对，以获取一个人的完整遗传密码。研究人员称之为 全基因组测序。但是，测序全部30亿个碱基对来寻找微小突变，就像大海捞针。为了缩小“干草堆”，研究人员可以转而只测序基因组的一个子集——通常只是一个人DNA中编码蛋白质的子集，即 外显子。

这种只测序蛋白质编码区域的过程被称为 全外显子组测序，并且产生的“干草堆”大约是整个基因组的1.5%那么大。两个不同的研究小组利用 全外显子组测序 偶然地对HD基因的正常功能产生了重要的新见解。

罕见的HD基因突变被发现

第一个研究小组正在一组患有严重发育障碍的19人中寻找基因突变。他们的症状，包括智力障碍、言语和运动能力受限以及重复性动作（如搓手），是雷特综合征这种疾病的典型特征。但是，与HD一样，雷特综合征是由特定基因突变引起的——而这些人并没有已知导致雷特综合征的突变。

为了解开这个谜团，研究人员使用全外显子组测序来寻找可能解释这些症状的每个基因中的突变。他们在这些个体中识别出几种新的突变，但其中一人与我们在HDBuzz的故事特别相关：一名女性，其两份HD基因都存在突变。这名女性没有患HD，因为她的HD基因突变与导致HD的类型不同。而且，虽然大多数HD携带者只有一个亨廷顿基因发生突变，但这位女性的两个亨廷顿基因拷贝都携带了这些新型突变。

在这项研究进行的同时，另一个研究小组正在寻找一个厄瓜多尔家庭中发育障碍的原因。这个家庭由两名健康的父母、一名健康的儿童和三名患有严重发育迟缓的儿童组成。受影响儿童的症状包括几乎没有或完全没有语言能力、运动能力严重受损以及重复性动作（如搓手）。没有人携带导致雷特综合征的基因突变。

为了发现潜在的突变，这些研究人员对厄瓜多尔家庭进行了全外显子组测序。他们发现发育迟缓的儿童在他们的HD基因的两个拷贝中都存在突变。同样，这些是新型突变——不是导致HD的特定突变。

在这两项研究中，研究人员还对患有发育障碍者的健康父母进行了全外显子组测序。在两组父母中，母亲和父亲都各自携带一个突变的HD基因。然而，他们的另一个亨廷顿基因拷贝是健康的。在厄瓜多尔家庭中，没有发育迟缓的兄弟姐妹也携带了一个突变的HD基因拷贝和一个健康的拷贝。唯一出现发育障碍的人是那些遗传了两个突变HD基因的人。

我们不确定这些新的非HD基因突变对亨廷顿蛋白有什么影响。但是，根据突变发生的基因区域以及我们对蛋白质结构的了解，这些突变很可能显著降低了细胞中亨廷顿蛋白的含量。这种突变（称为功能丧失型突变）与导致HD的突变类型不同。在HD中，突变导致产生有毒的异常亨廷顿蛋白——但它不影响亨廷顿蛋白的产生量。

因此——需要明确的是——这些突变与导致HD的突变不同。但它们偶然发生在HD基因中，因此帮助我们更好地理解HD基因的作用，而不仅仅是理解在患亨廷顿病的人群中发生突变的情况。

我们学到了什么？

这些研究教会了我们关于亨廷顿蛋白的几个重要事项。首先，它们表明，仅一个“健康”亨廷顿蛋白拷贝就足以使大脑正常发育和运作。我们之所以知道这一点，是因为那些带有一个“健康”亨廷顿基因的父母和兄弟姐妹都很好，尽管他们的另一个拷贝发生了突变。

这一发现也支持了我们在另外两名罕见亨廷顿蛋白突变患者身上观察到的情况，这些突变导致其中一个基因拷贝失活或关闭。携带一个失活突变的人只要其另一个亨廷顿蛋白拷贝正常，就保持健康。我们在小鼠研究亨廷顿蛋白时也看到了相同类型的结果。缺少一个亨廷顿基因拷贝的小鼠是健康的，只要它们的另一个亨廷顿基因拷贝仍然完整。综上所述，这些发现表明，仅一个功能性亨廷顿蛋白拷贝就足以执行其大部分基本功能。

其次，这些发现告诉我们，亨廷顿蛋白在大脑发育中扮演着关键角色。每一个亨廷顿基因两个拷贝都存在功能丧失型突变的人都被诊断出患有严重的发育障碍。全外显子组测序没有发现其他可能是罪魁祸首的突变。因此，这些罕见而不幸的病例让我们得以一窥亨廷顿蛋白的正常功能，以及当亨廷顿蛋白不足以支持正常大脑发育时，大脑会发生什么。

HD基因沉默——仍然可行吗？

了解亨廷顿蛋白的正常功能一直是HD研究界的重点。了解亨廷顿蛋白在细胞中的作用可能会带来关于HD的新见解，或激发开发治疗方法的想法。重要的是，亨廷顿蛋白的正常功能与一种名为基因沉默的HD研究性治疗方法相关。（您可以在此帖子中阅读更多关于基因沉默的内容：http://en.hdbuzz.net/204。）

基因沉默降低HD基因的水平，以阻止突变型有毒亨廷顿蛋白的产生。鉴于我们现在了解亨廷顿蛋白在大脑发育中的关键作用，仔细监测接受基因沉默治疗的HD患者将非常重要。这也意味着我们将不得不战略性地评估接受亨廷顿基因沉默治疗的HD携带者的年龄——试图在非常年幼的人的大脑中沉默HD基因会引发严重的安全问题。

但是，由于绝大多数HD患者都是大脑已经完全发育的成年人，基因沉默不太可能导致在那些整个发育过程中亨廷顿蛋白水平较低的患者身上出现的问题。研究人员和医生在基因沉默药物的临床试验中一定会牢记所有这些。

当然，如果没有全外显子组测序，所有这些见解都不可能实现。这种强大的技术使研究人员能够识别超罕见突变，从而增进我们对包括HD在内的许多疾病的理解。这项新研究揭示了亨廷顿蛋白在大脑发育中的关键作用，增加了我们对HD的了解，并帮助我们规划对参与者更安全的基因沉默研究。

了解更多

• 罗丹及其同事的原始论文，描述了两名HD基因出现新型突变并导致严重发育障碍的患者（完整文章需付费或订阅）
• 洛佩斯及其同事的原始论文，描述了他们对类似雷特综合征患者的调查工作（完整文章需付费或订阅）