一个新的技术-外显子测序显示了一些家庭有HD的新突变。这些不同于导致HD的突变，但让研究人员能更好地了解HD基因的正常功能。

正常HD基因功能

HD突变导致脑细胞产生异常的、突变的蛋白质，科学家称为亨廷廷蛋白。我们很早就知道了在许多方面，突变亨廷顿蛋白干扰细胞的正常生理过程。例如，突变的亨廷顿蛋白能干扰脑细胞内传递物质的能力，损害细胞产生能量的能力。

我们不确定的是： 健康的亨廷廷蛋白在细胞中的功能是什么，当它发挥失常的时候，又会发生什么？（（你可以点击“早期HD蛋白接触可能造成长期症状”阅读更多：http://zh.hdbuzz.net/221.）最近的两个新发现显示了健康亨廷廷蛋白可能在我们的大脑和神经系统的发育起着至关重要的作用，为治疗HD提供了更多信息。

在继续讨论这些发现之前，我们来简单介绍一下实现这两个新发现的新工具：全基因组测序。我们的DNA是由超过30亿个字母组成的。但令人惊讶的是，细胞只读取了其中的大约1.5%来制造蛋白质。这1.5%用来生成蛋白质的DNA称为外显子。

测序技术，让科学家们能够阅读DNA的编码信息，在过去的十年左右，已经有很快的发展了。现在研究人员可以读取DNA中的所有30亿个字母，以获取一个人的完整的遗传密码。研究人员称之为全基因组测序。但是，在30亿个字母中寻找微小突变就像大海捞针。为了缩小寻找的范围，研究人员可以只为基因组的一小部分测序，也就是用于制造蛋白质的那部分DNA—外显子。

这个只测序编码蛋白质的区域的程序叫全外显子测序，这可以把测序的范围缩小到之前的1.5%。很巧的是，两个不同的研究小组使用全外显子测序，让我们对HD基因的正常功能有了新见解。

发现罕见HD基因突变

第一组研究人员在一组患有严重的发育障碍的19人中，试图发现基因突变。他们的症状，包括智力障碍，有限的言语和运动能力，重复性的动作如搓手，这是瑞特综合征的典型症状。但是，像HD一样，瑞特综合征是由一个特定的基因突变引起的，而这19人并没有导致瑞特综合征的基因突变。

“我们不确定这些新的、非HD基因突变对亨廷廷蛋白有什么影响。但是，基于突变发生的遗传区域和我们知道的关于蛋白质的结构，新突变可能会大大减少细胞中的亨廷廷蛋白。 ”

为了解开这个谜，研究人员使用了全外显子组测序，在每一个基因中来寻找可能解释这些症状的基因突变。他们发现这些人有一些新的突变，而这其中某个特定的人和我们今天的故事有关：两份HD基因都发生突变的一位女性。这位女性没有HD，因为她的HD基因突变是不同的类型，不会导致HD。大多数的HD携带者只在一份亨廷廷基因中有突变，而这位女性的两份亨廷廷基因都有这些新突变。

同时，另一组研究人员正在寻找一个厄瓜多尔家庭发育障碍的原因。家中有两个健康的父母，一个健康的孩子，还有三个孩子有严重的发育迟缓。症状包括很少或根本没有语言能力，运动能力明显受损和重复性的动作，如搓手。没有一个孩子有导致瑞特综合征的基因突变。

为了寻找可能的基因突变，研究人员对这个厄瓜多尔家庭进行了全外显组测序。他们发现，家庭中发育迟缓的三个孩子，他们的两份HD基因都发生了突变。巧合的是，这些是新的突变，而不是导致HD的基因突变。

在上述两个研究中，研究人员还对健康的父母进行了全外显子组测序。在两个家庭中母亲和父亲都携带一个突变HD基因。然而，他们的另一份亨廷廷基因是健康的。在这个厄瓜多尔家庭中，没有发育迟缓的子女也携带一份突变HD基因和一份健康的。只有遗传到了两份HD基因突变的子女出现了发育障碍。

我们不确定这些新的、非HD基因突变对亨廷廷蛋白有什么影响。但是，基于突变发生的遗传区域和我们知道的关于蛋白质的结构，新突变可能会大大减少细胞中的亨廷廷蛋白。这种类型的突变（称为功能失调）不同于导致HD的突变。在HD中，突变会产生有毒的异常亨廷廷蛋白，但不影响亨廷廷蛋白的数量。

所以，这些最近发现的新突变是不同于引起HD的突变。但它们碰巧在HD基因中发生，从而帮助我们更好地了解HD基因。

我们学到了什么？

这些研究告诉我们关于亨廷廷基因的几个重要的事情。首先，他们发现，仅仅一份“健康”的亨廷廷基因就足够大脑正常发育和正常发挥功能。因为这几个家庭中的父母和兄弟姐妹，即便都有一份突变的基因，只要有一个“健康”的亨廷廷基因，他们状况都不错。

这项发现也支持了我们在其他有罕见突变的两个人中观察到的现象，罕见亨廷廷突变导致另一份基因失活或关闭。我们研究亨廷顿小鼠也看到了类似的结局。缺失一份亨廷廷基因的小鼠可以保持健康，只要它们的另一份亨廷廷基因依然完好。这些研究结果表明，一份正常的亨廷廷基因就足够保证基因大部分基本功能的正常运行。

接下来，这些发现告诉我们，亨廷廷基因在大脑发育中有关键作用。每一个两份亨廷廷基因都出现突变的人都被诊断出严重的发育障碍。全外显子测序没有显示出其他罪魁祸首。因此，这些罕见的、不幸的案例给了我们一个看见亨廷廷蛋白的正常功能的机会，当这些亨廷廷蛋白不足时，大脑会发生什么？

基因沉默治疗HD还可行吗？

理解亨廷顿蛋白的正常功能，长期以来一直是HD研究领域的一个热点。知道亨廷廷蛋白在细胞中的功能可能会给治疗HD带来新的见解。重要的是，亨廷廷蛋白的正常功能和治疗HD的研究-基因沉默有关。（你可以点击这个帖子阅读更多：http://zh.hdbuzz.net/204.）

“这些发现告诉我们，亨廷廷基因在大脑发育中有关键作用。每一个两份亨廷廷基因都出现突变的人都被诊断出严重的发育障碍。 ”

基因沉默通过降低HD基因的水平以防止突变、毒性亨廷廷蛋白的产生。鉴于现在知道了亨廷廷蛋白在大脑发育中的关键作用，密切观察接受基因沉默治疗的HD患者是很重要的。这也意味着我们需要评估HD携带者接受基因沉默治疗的年龄—让非常年轻的人接受基因沉默治疗可能会引发严重的安全问题。

但是，由于HD患者绝大多数是大脑已经发育完全的成年人，接受基因沉默治疗应该不会有这方面的问题。在基因沉默药物的临床试验中，研究人员和医生一定要密切观察。

当然，如果没有全外显子组测序，这些新发现都是不可能实现的。这种强大的技术使研究人员能够识别罕见的突变，促进我们对许多疾病的理解。这一新研究的亮点在于帮助我们理解亨廷廷蛋白在大脑发育的关键作用，并帮助我们计划更加安全的亨廷顿舞蹈症基因沉默研究。

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