亨廷顿病（HD）新基因研究发现重要药物靶点
一项基因研究证实，DNA 修复基因中的微小差异会影响亨廷顿病（HD）症状发作的年龄。
为什么具有相同亨廷顿病（HD）突变的不同个体有时会在截然不同的年龄出现症状，这是一个巨大的谜团。去年一项大规模基因分析为我们提供了一些有趣的线索，现在，研究人员正专注于最有希望的结果。一项最新研究表明，修复受损 DNA 的基因中的微小变化会对 HD 及相关疾病的发病年龄产生重大影响。
探究症状发作年龄差异的原因
亨廷顿病是一种遗传性疾病，因此，父母或祖父母患有此病的人有朝一日面临出现症状的风险。即使那些通过基因检测得知自己携带 HD 基因的人，也面临着一个巨大而令人望而生畏的未知：症状何时开始出现？
亨廷顿病（HD）的根源在于一个微小的基因“口吃”，即 DNA 编码中 CAG 字母的重复片段过长，无法正常运作。该重复片段的长度为我们提供了症状何时可能开始的一个线索——平均而言，更长的突变会导致更早的发病年龄。但这远非全部，否则医生就能准确预测 HD 何时发作。通常，具有相同突变长度的人，即使是近亲，症状出现的时间也可能相差数月、数年甚至数十年。
为了理解这一现象，亨廷顿病（HD）研究人员一直在寻找新的基因线索，希望发现更多可能延缓症状发展的治疗靶点。通过分析大量携带 HD 突变的志愿者患者和家庭，科学家们发现了影响 HD 发病年龄的其他基因差异，这些差异被称为遗传修饰因子。
我们去年报道了一项全基因组关联研究（GWAS），该研究考察了许多可能的修饰因子，为研究可能加速或延缓症状的基因差异开辟了全新的研究途径。一项更近期的研究则聚焦于一组对修复受损 DNA 很重要的基因。它揭示了自我修复机制的微小变化会影响亨廷顿病（HD）及相关遗传疾病的发病年龄。
亨廷顿病（HD）属于一个遗传性疾病家族
DNA 编码是细胞内储存的基本指令集，详细说明了如何构建其平稳运行所需的每一个部件。DNA 分子有两条链，它们像扭曲的梯子一样相互缠绕，即“双螺旋”。每条链都有一个支撑骨架，其中包含以核酸碱基语言编写的编码，称为腺嘌呤“A”、鸟嘌呤“G”、胞嘧啶“C”和胸腺嘧啶“T”。
每三个碱基构成一个信息单元，它是生成氨基酸（蛋白质的组成部分）的基础。C-A-G 模式形成名为谷氨酰胺的氨基酸，通常用字母 Q 表示。亨廷顿病（HD）患者的 HD 基因中存在过多的 CAG 重复序列，因此，他们的亨廷丁蛋白中含有额外的谷氨酰胺（Q）。因此，HD 有时被称为多聚谷氨酰胺病或多聚 Q 病。
事实上，亨廷顿病（HD）并非唯一的多聚谷氨酰胺病——其他几种遗传性疾病也是由基因组不同部分的 CAG 重复序列引起的。两个例子是脊髓小脑性共济失调（SCA），它涉及平衡和协调困难；以及脊髓延髓肌萎缩症（SBMA），通常影响男性并导致肌肉无力和荷尔蒙失衡。CAG 重复疾病的一个共同点是，更长的重复序列会导致更早的症状发作年龄。事实证明，一些影响 HD 症状发作时间的相同遗传修饰因子在其他多聚 Q 疾病中也发挥着类似的作用。
探究 DNA 修复基因以寻找症状发作的线索
“多聚 Q 疾病之间的一个共同点，在最近的一项临床研究中发现，是一组用于修复受损 DNA 的基因。”
多聚 Q 疾病之间的一个共同点，在最近的一项临床研究中发现，是一组用于修复受损 DNA 的基因。为了研究这一点，科学家们依赖于大量患有亨廷顿病（HD）和其他多聚谷氨酰胺疾病且已出现运动症状的志愿者。研究人员利用每位参与者的 CAG 重复序列长度计算出“预测”发病年龄，并将其与实际发病年龄进行比较。随后，他们分析了每个人 DNA 修复基因中的微小差异。他们希望了解哪些微小的基因变化最有可能改变 HD 和其他 CAG 重复疾病症状出现的年龄。
但是，我们为什么会有帮助我们修复……其他基因的基因呢？如果它们不修复亨廷顿病（HD）突变，它们又与 HD 有何关联？
首先，区分 DNA 损伤和 DNA 突变很重要。突变通常是 DNA 基本序列中与正常情况不同的先天性变异，可能导致疾病，例如额外的 CAG 重复序列，或导致蛋白质缺失的缺失片段。DNA 损伤是 DNA 的一种物理变化：通常是支撑碱基对的扭曲梯子断裂，或一些不必要的生物粘性物质粘附在编码上，使其无法读取。
这种情况发生的频率远超您的想象，考虑到遗传密码对细胞的命运至关重要——事实上，我们 DNA 的微小损伤每天可能发生一万到一百万次。损伤主要来自活性氧，它是我们身体产生和消耗能量的正常过程中的副产品，但也可能由环境因素引起，例如化学品暴露或过度日晒。
当遗传密码遭受这些类型的物理损伤时，DNA 修复基因提供识别损伤所需的信息，并组装一支内置的“修理工”蛋白质团队来修补。细胞可以派遣这些机制来平滑断裂、分离非预期键合或去除不必要的化学添加物。在分裂和增殖的细胞中，修复基因会在分裂过程中的定时暂停期间整理 DNA，以确保损伤不会传递给新细胞。
替代基因“拼写”影响发病年龄
在去年的全基因组关联研究（GWAS）中，亨廷顿病（HD）研究人员发现了许多不同的遗传修饰因子，这些修饰因子与运动症状的提前或延迟发作相关，其中包括 DNA 修复基因。在当前研究中，一组科学家和临床医生专注于这些修复基因中最相关的部分，并对来自世界各地的 1500 名志愿者进行了更集中的分析。新研究中包括了患有其他 CAG 重复疾病的人，以确认并加强症状发作年龄与 DNA 修复相关基因之间的联系。
在他们研究的每个 DNA 修复基因中，他们专注于单个核酸碱基的微小变化（例如 A 替代 G）。这些单字母“拼写”差异被称为单核苷酸多态性，或 SNP（发音为“snips”）。SNP 非常常见：它们在每个人的基因组中以数千个的数量出现，通常对基因功能无关紧要。同样，如果我把“definitely”拼错了，您仍然能理解我的意思。这些替代基因“拼写”发生得相当频繁，因此，个体亨廷顿病（HD）携带者在某些参与 DNA 修复的基因中自然会有略微不同的序列。
因为许多人共享相同的微不足道的 DNA 错误，我们可以开始理解它如何影响像亨廷顿病（HD）这样的疾病。总体而言，最新研究结果表明，DNA 修复基因的单碱基变化影响了 CAG 重复疾病参与者的症状发作年龄，包括正向和负向影响。研究人员重点关注了几个常见的 SNP；例如，其中一个位于一种 DNA 修复蛋白中，该蛋白负责分离不正确配对的 DNA 链。在这个小小的位点上，G 与 C 的差异平均意味着 HD 症状发作延迟 1.4 年。对于相同长度的 CAG 重复序列，一些 SNP 与较晚发作相关，另一些则与较早发作相关。
DNA 修复作为可能的治疗靶点
“显而易见的是，基因组的自我修复在多聚谷氨酰胺疾病中比我们想象的更重要，DNA 修复基因中的微小基因变化可能使人们更容易出现症状的提前或延迟发作。”
我们尚不清楚 DNA 修复基因中如此微小的变化导致多聚 Q 疾病发病年龄显著差异的原因。尽管如此，发现症状发作可能发生变化的直接遗传证据令人兴奋。
一种解释是，不同的 SNP 可能导致 DNA 修复基因运作得稍好或稍差。当这些机制受损时，它可能对各种功能造成严重破坏，有时会导致过度分裂的细胞（癌症的根本原因）或细胞过早死亡。当 DNA 修复运作良好时，细胞受到保护免受损伤，并且更有可能存活。脑细胞无法分裂或再生，因此，在像亨廷顿病（HD）这样的潜在疾病中，DNA 修复基因是避免损伤和细胞死亡的重要防御机制。
显而易见的是，基因组的自我修复在多聚谷氨酰胺疾病中比我们想象的更重要，DNA 修复基因中的微小基因变化可能使人们更容易出现症状的提前或延迟发作。利用这些新颖的遗传信息，我们将更有能力设计出能够克服有害 SNP 或增强 DNA 修复的药物，以期延缓症状发作。
