亨廷顿舞蹈症基因沉默药物的首次人体实验

通知：亨廷顿舞蹈症基因沉默药物的首次人体试验

Dr Jeff Carroll撰写 2015年10月22日 Dr Tamara Maiuri编辑 Xi Cao译制最早发布于2015年10月19日

今天有新闻说，亨廷顿舞蹈症患者第一次成功摄入了药物靶向亨廷顿舞蹈症的基因沉默药物。这些勇敢的志愿者是有史以来第一次接受药物治疗亨廷顿舞蹈症根本病因的患者，一种具有巨大的潜力治疗方法。我们为什么为这个消息兴奋呢？

基因沉默

许多亨廷顿舞蹈症的研究人员，包括hdbuzz的编辑，相信这种称为基因沉默的治疗方法，是在亨廷顿舞蹈症研究领域发生的最令人兴奋的事情。我们需要覆盖一点点亨廷顿舞蹈症的基本知识来理解这个现象。

每一个亨廷顿舞蹈症患者都继承了一个亨廷顿舞蹈症基因。在科学界，该基因实际上是叫亨廷顿，简称HTT.。

每个人都有一个亨廷顿基因的两个复制，一个是从妈妈那里继承来的，一个来自爸爸。在每一个亨廷顿舞蹈症患者身上，其中一个复制有一种像遗传口吃的东西，在靠近基因的一端的代码有重复, 这样就干扰了它工作的方式。这是坏消息，亨廷顿舞蹈症是这个遗传口吃增长超过一个临界阈值的后果。

我们仍然不太了解亨廷顿舞蹈症。亨廷顿舞蹈症基因通常做些什么，为什么它有这个重复的DNA，以及什么使它的DNA增长，我们仍然没有科学上的共识。

但是毋庸置疑的是，每一个亨廷顿舞蹈症患者都有相同类型的基因突变，这是一种在亨廷顿舞蹈症基因中的重复性延伸的DNA。科学家用来描述该基因序列的代码是“C-A-G”，你可能听说过人们谈论“C-A-G重复”。

这种遗传确定性对家庭成员来说是可怕的-如果你的妈妈或爸爸有亨廷顿舞蹈症，你有50%的机会会继承这种可怕的突变。但这是一个坏消息中的好消息，这给我们一个攻击亨廷顿舞蹈症的很好的目标。由于每个亨廷顿舞蹈症患者都有一个突变的亨廷顿舞蹈症基因，为什么我们不只是试图摆脱突变基因本身？

如果是在前几代人，这会是像只手摘星星那样不可能，但我们生活在一个惊人的时代。事实证明，这种事情现在可能实际上是可能的，因为在过去的20-30年，技术已被科学家们开发，让我们任意关闭某一特定基因。

“这种遗传确定性对家庭成员来说是可怕的-如果你的妈妈或爸爸有亨廷顿舞蹈症，你有50%的机会会继承这种可怕的突变。但这是一个坏消息中的好消息，这给我们一个攻击亨廷顿舞蹈症的很好的目标。 ”

科学家是一些好奇的人。他们又戳又刺看细胞如何实现特定的任务，已经发现了一些关闭某些基因的方法。你可能听说过“反义寡核苷酸（ASO）”，或“锌指核酸酶（ZFN）”甚至“转录激活因子样效应核酸酶（TALEN是）”。这些的想法背后的想法是相同的：诱骗细胞关闭的亨廷顿舞蹈症基因。

ISIS和ASOs

一些科学家正在应用上述所有的方法来研究关闭亨廷顿舞蹈症基因的问题。最先进的项目使用一种称为“反义寡核苷酸药物”或“ASOs”的药物。基本上，ASOs药物是大量改善的DNA片断，让细胞去破坏某一特定基因。

相比于用其他用来打开或关闭基因的技术，ASOs的历史悠久。拥有最先进的亨廷顿舞蹈症基因沉默程序的公司叫Isis制药公司，成立于1989，在生物技术领域，这是一个历史悠久的公司。

拥有这些经验的好处是，ISIS在应用ASOs解决人类疾病问题的方面有很长的历史。他们的各种ASO药物版本已经在人类一系列的健康问题上经过了人类测试。他们的很多药物也成功地获得了像美国食品药品管理局这样的监管机构批准，所以他们在把药物投放市场方面很有一套。

幸运的是，ISIS已经开发了一个他们称之为“ISIS-HTTRx ”的ASO药物，目标是摧毁亨廷顿舞蹈症的基因。这种药物治疗的动物的亨廷顿舞蹈症症状得到了显着和重要的改善，这让很多科学家非常兴奋。

在小鼠体内亨廷顿舞蹈症基因沉默的成功是一个很纯粹的科学，但实际上，在亨廷顿舞蹈症患者身上试验将是一个昂贵的大问题。ISIS明白他们需要资金雄厚的合作伙伴和更多的临床试验经验来尽快给患者提供药物。为此，他们与制药巨头罗氏合作来尽可能快地测试ISIS HTTRx。

第一次HTTRx研究

就像我们最近在hdbuzz（http://en.hdbuzz.net/203）上讨论的，获得批准的药物是一个漫长而复杂的过程。第一步是所谓的第1阶段试验。任何一个第1阶段的研究都有一个单一的，基本的目标：确保实验药物对人的安全。不是老鼠，不是猴子，不是老鼠，而是人。

通常的第1期研究是在健康志愿者中进行的，但ISIS HTTRx 第1期研究是在36例亨廷顿舞蹈症患者身上进行,他们来自加拿大，英国和德国。这可能看起来像是一个小数目，但记住这项研究的目标是建立安全性，所以我们希望的是，在对一个更大的群体进行测试之前，我们希望能在一个小数目的志愿者上发现任何问题。

这些措施对像ISIS HTTRx这样必须直接传送到大脑的药物就更必要。大量的试验后，ISIS发展计划直接输入ASOS进入大脑的洗澡水，脑脊液的。因为这种液体在整个大脑中循环，在脊柱的底部上提供少量的药物，能到达整个大脑。

科学家们在动物和人类的身上都做了大量的功课来弄清楚这个传递的窍门，但当然，在任何时候我们将实验性药物传递给人的大脑，我们都必须要特别小心。这就是为什么只有一个相对小的数量的患者被纳入ISIS研究的第一阶段。

大脑中的药物的传播是个值得关注的问题。通过ISIS收集到的数据到目前为止表明药物能达到大脑的大部分，但不太到大脑纹状体部分。

这太糟糕了，因为纹状体是亨廷顿舞蹈症患者大脑中最受损坏的部位。希望用ASO解决大脑其他部位的问题也是有益的.

“幸运的是，ISIS已经开发了一个他们称之为“ISIS-HTTRx ”的ASO药物，目标是摧毁亨廷顿舞蹈症的基因。 ”

发生了什么事？

那么什么是大新闻？简单，ISIS刚刚宣布前几名患者已成功接收ISIS httrx。Sarah Tabrizi教授，伦敦大学学全球首席研究临床调查员说：“我很高兴，这反义药物已被安全地传送给第一批病人。受亨廷顿病折磨的家庭一直在等待这个里程碑。我期待着确保这第一个试验的顺利运行和希望看到ISIS httrx通过药效试验和许可”。

这意味着该试验正在进行中，第一名志愿者已经接受治疗，而无任何直接的并发症。在未来的一年左右，将有一段时间的紧张研究，以确保他们没有治疗引起的意外的并发症。还将采用一系列的措施来检测该药物是否工作，这将提供规划未来亨廷顿舞蹈症基因沉默研究的关键信息。